RAS抑制剂研发热潮！背靠背，RAS领域再获新突破

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RAS家族是一类重要的信号转导蛋白，RAS基因家族包括HRAS、KRAS和NRAS等成员，它们都是一种小的G蛋白（GTPase），能够在细胞表面受体激活的信号通路中传递信号，在细胞增殖、分化和死亡的调控过程中起着核心作用[1]。

异常的 RAS 信号通路与多种癌症的发生和发展密切相关，尤其是 KRAS 基因的突变，在多种癌症，包括胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）中高频出现。近年来，研究人员一直努力寻找和开发能够针对 RAS 突变的治疗药物。

目前 FDA 已经批准 sotorasib（别名AMG510）和 adagrasib（别名MRTX849）上市，用于治疗 KRASG12C 突变的肿瘤患者[2]。然而，KRASG12C 突变仅占 KRAS 突变癌症的 15% 左右[3]，对于大多数含有其他 KRAS 突变的肿瘤患者，目前仍缺乏有效的治疗策略。

近期，Nature一篇题为Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy 的研究为大家带来了一种新的三络合物 RAS广谱抑制剂 RMC-7977，适用于突变型和野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS[4]。

令人惊喜的是，该研究团队几乎同时在 CANCER DISCOVERY 发表了另外一篇题为Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers 的报道，带来了另外一款多选择性非共价抑制剂 RMC-6236，可抑制典型 RAS 亚型突变型和野生型变体的活性 GTP 结合状态[5]。

RMC-7977分子简介

RMC-7977货号T81263，CAS:2765082-12-8，是一种可逆的三重复合 RAS 抑制剂。

▲RMC-7977分子结构式

RMC-6236分子简介

RMC-6236货号T74698 ，CAS:2765081-21-6，别名: RAS-IN-2,是一种有效的 RAS(ON) 非共价抑制剂。

▲RMC-6236分子结构式

在第一篇的临床前研究中，RMC-7977 显示出对携带各种 RAS 基因型的RAS成瘾肿瘤的有效活性，特别是对KRAS密码子12突变(KRASG12X)的癌症模型。

RMC-7977 治疗导致肿瘤消退，并且在各种 RAS 成瘾的临床前癌症模型中耐受性良好。此外，RMC-7977 还能够抑制因 RAS 通路（RAS pathway）信号恢复而对 KRAS(G12C) 抑制剂产生抗药性的 G12C KRAS 癌症模型的生长。

与其他RAS抑制剂不同的是，RMC-7977 可以通过与 KRAS 蛋白结合，特别是 G12V KRAS 突变体，形成可逆的三元复合物，从而 干扰 KRAS 与 RAS 结合域 (RBD) 的结合（如下图）。

▲RMC-7977抑制多种RAS变体的活性状态

研究表明，RMC-7977 在细胞内具有活性，能够抑制 RAS 信号通路的激活，包括磷酸化 ERK(pERK) 和细胞增殖。此外，RMC-7977 对所有表达 KRAS 的细胞具有抑制作用，但对于不依赖 RAS 的 BRAF(V600E) 表达的 MEFs 细胞则没有影响，这表明其抑制作用是 KRAS 依赖的（如下图）。

▲RMC-7977在细胞内对多种RAS变体有活性

除了 RMC-7977 的细胞活性研究外，该化合物在动物模型中的抗肿瘤活性也引人注目。通过对 869 种人类肿瘤细胞系进行细胞活性测试，发现 G12X KRAS 突变型细胞系对 RMC-7977 特别敏感。此外，包括 NRAS 和 HRAS 突变型细胞系在内的其他 KRAS 野生型细胞系对 RMC-7977 也有反应，这进一步证明了 RMC-7977 广泛的潜在应用范围。

值得注意的是，RMC-7977 对肿瘤生长的抑制作用在长达 90 天的治疗中保持稳定，表明其具有持久的抗肿瘤活性。此外，与现有的 MEK 和 ERK 抑制剂相比，RMC-7977 在临床上可能提供一种新的治疗 KRAS 突变癌症的策略（如下图）。

▲RMC-7977在小鼠癌症模型中的作用

RMC-7977 的开发为针对 KRAS 突变的癌症治疗提供了新的希望，随着更多的临床数据的积累，RMC-7977 的应用前景将进一步明朗化，让我们共同期待。

接下来我们来看另外一款，目前正在 KRAS 突变实体瘤患者的临床评估中的 RAS(ON) 多选择性抑制剂 RMC-6236，可在体外 抑制多种 RAS 变体的 GTP 结合状态，并在 RAS 成瘾的细胞系中表现出强大的抗癌活性，且在此类肿瘤的临床前模型和患者中也显示出一定的治疗效果。

在临床前研究中，RMC-6236 对具有 KRAS 异种移植模型的小鼠试验结果显示，RMC-6236 具有广谱性，推动了多种肿瘤类型的严重肿瘤消退，包括 KRAS G12C、G12D、G12V、G12A、G13D 和 Q61H。

▲RMC-6236在肿瘤模型小鼠中的活性

随后研究团队使用 PK/PD/功效模型来关联 RMC6236 血液和肿瘤浓度、肿瘤 PD 和抗肿瘤活性，以建立靶暴露并预测人体的有效剂量范围，结果显示 RMC-6236 在预测模型中，以 100 – 300mg 的日剂量范围在突变 RAS 驱动肿瘤患者中具有较好的临床活性(如下图)。

▲ PK/PD/功效模型预测临床有效剂量范围

RMC-6236 在 KRAS G12 胰腺癌和肺癌患者的治疗效果也非常值得关注。病例1:77岁女性，转移性KRAS G12D突变的胰腺导管腺癌患者。在总共6个疗程的 RMC-6236 治疗后，随访扫描证实症状完全缓解。病例2:83岁女性，转移性 KRASG12V突变肺癌患者，两个治疗周期后的疾病评估显示目标病变减少 100%（如下图）。

▲RMC -6236在胰腺癌和肺癌患者中的活性

小结

总的来说，尽管RAS作为肿瘤靶点的研究面临着挑战，但随着对RAS生物学机制的深入理解和研发技术的不断进步，RAS相关抑制剂的研发仍然是癌症治疗领域的重要方向之一，此次RMC-7977和RMC-6236抑制剂的发现有望为RAS突变型肿瘤的治疗带来新的突破和希望。

参考资料：

[1] doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[2] doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3074

[3] Lee, J. K. et al. Comprehensive pan-cancer genomic landscape of KRAS altered cancers

and real-world outcomes in solid tumors. npj Precis. Oncol. 6, 91 (2022).

[4] doi: 10.1038/s41586-024-07205-6.

[5] doi: 10.1158/2159-8290.