《新版GMP文件编制理念与实践》—操作篇的问题讨论之三：（续篇）

领松（GMP）

最终灭菌的小容量注射剂在控制内毒素项目上，注册批准的大都在成品的质量标准上。然而在编制文件时，究竟应该从哪些方面来控制内毒素？各药厂做法不一；认证检查时检查的观点也不一。当然有人会说，通过风险分析和评估来确定。究竟怎么确定？对哪些方面来确定？
大家都知道，检验毕竟是抽检，有很大的不确定性。现在人们的观点是药品的质量不是检验出来的，而是设计和生产管理出来的。这也就是以前我们讨论的新版GMP的精髓所在！所谓“设计”就是新版中18条21处提到“注册”的条款。所谓“管理”就是新版中31条43处提到的“评估”的条款。在编制文件时应给予足够重视。
讨论中有蒲友发帖说，从原料、包括原料的内包材，辅料，中间体半成品及其工艺、容器具、设备，成品及其内包材等等。为此，请看下文：

《热原与内毒素的异同》
热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。所以热原有外生致热原和内生致热原之分。
    细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖（Lipoply Saccharide）和微量蛋白（Protein）的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。
    一般来说内毒素是热原,但热原不全是内毒素。欧洲药典委员会副主席J.Van Noordwijk提出：“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性”。在药品生产质量管理规范（GMP）条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。
     热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的一种方法。
    细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。
    细菌内毒素检查法，现已在《中国药典》2010年版二部、三部内广泛应用，但在《中国药典》2010年版一部内一个药品都未运用，这主要是由细菌内毒素检查法的持点所决定的：细菌内毒素检查法具有较家兔热原检查法灵敏、快速、简便易行、重现性好、结果准确等优点，目前细菌内毒素检查法已广泛应用于西药、生物制品。但同时也应该指出，细菌内毒素检查是一复杂的酶促反应过程，生产工艺的细微变化都可能引起其干扰的增加，然而根据中药制剂，成分复杂，影响因素多的特点，因此，中药注射剂一般还是采用传统的家兔热原检查法。但是对一些具有解毒降温作用的药物，因会干扰家兔的生理活性，引起体温下降，用家兔法检测不准，还是应考虑用细菌内毒素检查法。由此可见，热原与细菌内毒素两者之间既有许多相同之处，但还是有区别的。同时，还要请各位同仁注意，不要将“热原”误写成“热源”。

所以，第一，在编制文件时，一定要结合实际，在确保产品质量为前提下，将文件的内控内毒素标准制定的切合实际，不可有遗漏。有时甚至要在注册的基础上，在实践中对出现的偏差，及时变更和CAPA。注册的当时不是唯一，GMP永远是在动态中进行。
第二，一定要掌握控制内毒素的方法。蒲友们都知道有哪几种方法？希望大家不吝发帖！

湖南卫士

很专业！
让本人很佩服，不知道领松老师收不收徒弟？
不知能否拜领松老师为师，本人想转行

smartzhenygx

真不知道中药的内毒素检查这样呢！学习啦！

静夜思雨

虽然没做过生物制剂，但看了此贴后有一些了解了。学习了。{:soso_e183:}

石头968

以前家家药厂都养兔子，现在差不多都用检查细菌内毒素的方法间接测试热原水平了吧？
不知道是不是两种都要检测？
控制方法嘛，全程控制：水、原辅料、工器具、内包材、人员、环境、无菌操作……

chengang0223

学习了，感谢领松老师

yijinjun123

学习了，谢谢老师

恒星-001

之一、之二呢？！

领松（GMP）

石头968 发表于 2013-4-5 20:26
以前家家药厂都养兔子，现在差不多都用检查细菌内毒素的方法间接测试热原水平了吧？
不知道是不是两种都要 ...

对了。我的总结把注射用水和各类相关人员给遗漏掉了。这很重要。谢谢回复。

石头968

领松（GMP） 发表于 2013-4-7 19:46
对了。我的总结把注射用水和各类相关人员给遗漏掉了。这很重要。谢谢回复。

感谢张老师总结，大家共同学习受益匪浅。

喀秋莎

学习了。没有做过无菌很生物制品第一次知道热源和内毒素。

luhaojun

热原现在不行做了吧

671sob

ding呀 支持

GMP（药化）

热原与内毒素的异同  学习啦