亟待解决：关于工艺验证及清洁验证的几点疑问。

夏枯草

问题一：设备验证
    我们原料药生产设备中，很多数据的结果都设定了一个判定标准即RSD值，比如真空干燥箱的温度分布验证，我们要求每个点的RSD值不得过3%。我们这个值的设定没有什么数据支撑以及依据，设备最开始的验证都存在着编数据的情况，我们现在重新验证，就对这个RSD值的设定存在疑虑。
      故，对于设备验证中的这个RSD值有没有设定的必要，如果有必要那么如何设定比较合理，设定为多少有什么依据？
问题二：清洁验证
    附件2第八条：使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
            第九条：难以清洁的设备或部件应当专用。
            第二十四条  清洁验证：（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。
       根据这几条，再结合我们的实际工作，我们现在所生产的一个原料药有四个中间体，而且基本上都会共用同一反应罐，并且比较难清洁，而且采用的基本上是同一操作规程进行清洁的。那么问题来了，这个条款所说的多种中间体是指“不同产品的不同中间体”还是包括 “同一产品的多种中间体”？并且我们的中间体基本上比较难清洁，那么是不是要按照第九条的要求来，设备专用呢？

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对于比较难于清洁的设备最好专用。

清风无嗔

问题一：我们的是这样做验证的，开启真空干燥箱，待其运转正常后，开启真空泵，将13个温度探头放入托盘送入真空干燥箱中，其中工作室的几何中心是中心点，中心点平面上设有4个点，其余8点在工作室8个顶角附件。  评价标准：13个测试点的平均温度与起始温度之差不大于2即为合格。你说的指标，我没看明白。

问题二：如果共用，应该完善您的清洁规程，一般老板一定倾向于共用。做好清洁验证。

有钱有空间，设备专用。

夏枯草

清风无嗔 发表于 2013-7-29 06:26
问题一：我们的是这样做验证的，开启真空干燥箱，待其运转正常后，开启真空泵，将13个温度探头放入托盘送入 ...

这是我们的标准：烘箱内每个位置的烘盘的温度相差不得超过1℃，与干燥箱上的温度显示仪的温度相差未超过2℃。
我们用的是空白物料做的验证，其中还有一项检验标准“干燥后，淀粉的水分不超过1.0%，RSD小于3.0%”，我们是对这个RSD值存在疑问，这个值是我们凭空定的。

郦无悔

Q1：每个点的RSD值不得过3%，这个啥子意思？每个点要连续测三次还是几次的吗？如果是连接测，个人理解应该是类似于HPLC系统适应性实验中的进针精密度，连续进5针对照，RSD不得过2%这种，代表了系统的稳定性和精密性。但如果是测一次，就不是很清楚是什么意思了。希望说得更详细些。

Q2：原料药清洁有关的那几个GMP条款之间并不矛盾，个人认为。看条款是看不出来这个多种中间体是指“不同产品的不同中间体”还是包括 “同一产品的多种中间体”的。但这两者之间的风险是很不一样的，一个罐，用于同一产品的多种中间体，就算前一种中间体没有清洁干净混入了下一罐的物料中，最严重的也是成品原料药的杂质（中间体）超标，造成重新加工，但理论上是不会引入不属于这个品种的杂质的。
但如果是不同产品的不同中间体，就得小心了。如果上一批是A品种的A中间体，下一批是B品种的B中间体，那么就有可能A中间体混入了产品B中，再赶上中间体A在产品B的有关物质检测方法中检测不出来，就会造成产品B中引入不该有的杂质，风险就大大的有了。
是否难清洁是取决于你开发的清洁方法的，个人认为，如果能开发出能证明洗干净的方法的话，就不叫难清洁。那种用遍了各种清洁剂、各种清洗、各种温度、连煮带蒸所有方法都用尽了还是洗不干净，这叫难清洁，那这种就得专用啦。
总觉得呵，知识量对于结果的判断，非常重要，再一次体会了一下为何ICH Q10中很强调知识管理呀~~~

夏枯草

郦无悔 发表于 2013-7-29 08:50
Q1：每个点的RSD值不得过3%，这个啥子意思？每个点要连续测三次还是几次的吗？如果是连接测，个人理解应该是 ...

我们测定水分是测定了32个点，就是这32个点的RSD值不超过3%，我们这样定的时候是没有数据和理论支持的，所以我们再次验证的时候想找个合适的理由来给定这个RSD值。

郦无悔

夏枯草 发表于 2013-7-29 09:00
我们测定水分是测定了32个点，就是这32个点的RSD值不超过3%，我们这样定的时候是没有数据和理论支持的，所 ...

不是温度分布验证吗？为何要测水分？

清风无嗔

夏枯草 发表于 2013-7-29 08:35
这是我们的标准：烘箱内每个位置的烘盘的温度相差不得超过1℃，与干燥箱上的温度显示仪的温度相差未超过2 ...

RSD小于3.0%      这个没太大的意义，，检验的误差一般也在RSD小于3.0%

清风无嗔

夏枯草 发表于 2013-7-29 08:35
这是我们的标准：烘箱内每个位置的烘盘的温度相差不得超过1℃，与干燥箱上的温度显示仪的温度相差未超过2 ...

RSD小于3.0%      这个没太大的意义，，检验的误差一般也在RSD小于3.0%