2014年天津某药厂接到FDA警告函

杨曙光

2014年天津某药厂接到FDA警告函

请大家注意这封典型的FDA警告函，里面列出的缺陷都是再常见不过的，但却一而再再而三的重复发生：质量体系不健全，偏差处理不完善，调查不详实，变更控制有缺陷，CAPA的有效性未被回顾，记录与SOP不符，人员培训不足，SOP文件版本问题，实验室COA记录不受控。。。有什么更好的办法能解决上述这些陈年老问题？

其警告信摘要如下：

检查中所发现的缺陷包括，但不仅限于以下
1.未能完全遵守书面的设备清洁程序，将其放行用于原料药生产，主要设备使用记录不充分。

你公司未能保证员工对使用后的设备进行充分的清洁。XX设备清洁SOP中，要求员工在清洁完成后目视检查。我们检查中发现YY产品生产车间XX 设备有不同程度的污染，设备里面发现异物，一台XX设备中的异物貌似一支笔，而你们的员工已将该设备标识为已清洁。这些XX设备用于多个原料药生产。

另外，你公司的生产系统没有保持各设备的使用日志或其它文件，以充分记录各设备生产操作。

我们注意到你们的生产操作主管和质量部门未能察觉和纠正这些有缺陷的清洁操作。

你们的回复不够充分，因为回复中并没有说明这些缺陷操作在整个工厂普遍程度，以及对你们的活性成份质量的影响。另外，你们没有承 诺保持设备日志，或其它文件记录各设备上所进行的生产操作。

在回复本警告信时，你们应该制订并实施一份纠正措施计划，对这些缺陷进行说明并防止其再次发生。该纠正措施计划应详细说明要进行的 系统性提高，包括但不仅限于，提高管理层对清洁操作的监督，承诺维持各设备的记录（例如设备日志），对所有相关人员进行清洁程序培训。你还应该证明这些纠正措施计划的充分性和有效性。

2.未能对所有可能影响中间体或原料药生产和控制的变更进行充分的变更控制，评估其影响

a.你公司未能对生产中的几个变更进行识别、记录、评估和批准。尤其是，在DMF流程图中所指明用于生产XX原料药的设备，与实际生产所用设备不相符合。XX 原料药的DMF中流程图有一步YY是在ZZ之后的，公司正式声明说你们在该原料药生产中已不再有YY那一步了。你们没有基于对产品质量影响情况评估该变更 是否适当，或验证变更实施的有效性。另外，你们没有根据你公司变更控制SOP的要求进行变更控制调查，或在生产工艺中记录重大变更。
b. 你公司未能根据变更控制程序对XX系统中的重大变更进行变更控制调查或记录。在XX原料药生产所用的YY系统中，你们将设备ZZ通过软管连接至YY系统上 的端口，接至贮罐#V20129的进料口。并且，在USP生产所用的YY系统中，你将MM贮罐重新定位，你们大面积地替换了整个工厂的管理系统，增加了一个NN单元。两个系统的图都与现状不符。

在你们的回复中，你声称你们于2012年6月20日修订并实施了变更控制SMP。尽管你预先培训了你们的员工，上述例子说明你们并没法按 程序操作。你们的回复未包括如何保证符合SMP程序的详细信息。另外，修订后的程序显示该程序并不适用于对已有设备进行追溯，但这些设备被作了关键性变更 且并没有进行充分地控制。

对本警告信的回复中，你们应对你们用于XX原料药生产的设备变更进行回顾性评估，提交评估报告，说明这些变更对产品质量的影响。还要描述你公司如何纠正有缺陷的变更管理体系，保证将来全面实施并符合要求。

3.在检查中，检查人员发现用于YY生产步骤的XX生产车间有一个重要的微粉物料，MM流体，在该物料的底部有一个塑料的管子（显 然是一支笔的部件），而这些NN被标示为清洁。所收集的残留物样品不足以进行充分的调查。你们未在检查官发现之前启动调查。你们的调查包括对XX的 HPLC含量检测，在XX中生产最后一个原料药的检测，而未考虑样品是XX多相混合物。你们没有进行深入测试，在HPLC分析后即将样品处理了。

在你们的回复中，你们声称你们修订了偏差程序SMP来处理上述问题。你们的回复是不充分的，因为在回复中没有描述或说明这些问题的程度，或其对你们原料药质量的影响。

在对本警告信的回复中，你们应提交对你们的偏差系统的评估。提交一份纠正措施计划，以保证对所有偏差进 行充分的调查。其中应包括，但不仅限于，聘请一名具备资质的人员实施调查，提升培训程序，维持足够的员工数量，进行及时的修正，提升偏差调查程序。

我们还注意到你们没有对COA进行充分的控制。你们的外贸办公室的员工制作并签发产品COA，你们质量部门未进行控制，或对所有这些 COA进行留存。例如，XXUSP版本原料药，批号YY，出口至美国，所出具的COA与你们保存在该批记录里的并不一致。你们应对记录保存方面该重大缺陷 进行调查，保证你们签的发所有产品COA受控。你们有责任保证所有的文件均受到适当控制，并保持符合CGMP要求。

你公司对关键生产设备的确认不够充分也是受到关注的问题。尤其是，你们不能维护所有XX或用于ZZ原料生产的YY设备图纸与实际一致。另外，这些XX的确认文件未包括对重要安装参数的确认，如结构材质、容积、XX、参数/定位或XX材质。你们应保证你们生产设备与产品接触表面不会与产品反应、不会吸附或溶出，以防止对你们产品产生超出适当限度的影响。

鉴于你公司CGMP问题长期存在，我们推荐你们聘用一位具有适当CGMP专业知识的第三方顾问，可以接触你公司的设施、程序、工艺和系统，保证你们生产的原料药具有适当的均一性、含量、质量和纯度。

消息来源施洛德

左司马

老生常谈。为何如此？只是因为不重视。谁不重视？领导？员工？老板？
好吧，我认为，都不重视……
当然，如果我们都像德国人那样古板，可能会好很多，但是，德国人不也一样有……

好吧，最好全部自动化。按程序办事，还是让程序来办会好一点……

佳俊

学习学习。

wgt-王

中国人做事认真精神目前还无法与德国人相比！！

玻璃杯

感谢分享，研究下

西文

好东西 学习了

石头968

清洁维护偏差变更，是重中之重

玻璃杯

是个老的警告信呀

小兵

谢谢分享

风落天涯

应该是平时忽略了一下简单的事情。

lp4502888

得过且过？？？

hemigua

感谢分享

土豆王

学习一下。

zj_tang63

不是不重视而是根本就没拿这当回事

jxle51886

学习学习。