【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖

农夫山

谢沐风老师，来自上海食品药品检验所。他在“药品分析技术”、“薬品品質再評価”等方面的经验已经为广大药学工作者广为传播。
谢老师很愿意与大家一起探讨溶出度相关技术问题。 欢迎大家提问参与。

农夫山

1、我现在在作一个化学1.1类新药的溶出介质选择。此化合物作了各PH缓冲液和有机溶剂，各浓度SDS的溶解度以及稳定性。，想请教一般漏漕条件达到溶解度的几倍成行？
2、回收率的操作中，是否要完全模拟正常试验的过程，比如试验要求是900ml的溶出介质，那我们在做回收率的时候 是不是也得把样品溶在相应体积的溶剂中？



您好！首先感谢您对该子版的支持与厚爱！
问题-1：漏漕条件通常是指溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。
问题-2：回收率试验验证可按照相应比例缩小。如取样品规格量原料溶解于900ml溶出介质中，可改为1/9样品规格量原料溶解于100ml溶出介质中，当然辅料量亦应相对减少。
祝好！
谢沐风

农夫山

农夫山 发表于 2015-6-9 12:30
请问：
1，溶出温度：以溶出杯里的为准，还是以漏漕的温度为准；
2，溶出条件：我的样品对胃酸不稳定，是 ...

关于您提出的问题，回复如下——
(1)  溶出试验时的温度应以溶出杯中为准。置于漏漕试验时的温度，一般应为37℃。
(2)  肠溶制剂是一定要做酸中溶出量（即模拟胃中）试验的，详情请参阅中国2005年版二部“释放度测定法”项下。
(3)  取样时无需混匀溶出杯中液体，“用注射器冲一下”更是绝对不允许的！在规定位置取样即可。具体操作请详见《标准操作规程》一书。
祝好~
上海药检所 谢沐风

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于“溶出度回收率”很感兴趣，请问：若标准规定取平均片重样品配制对照溶液，那么在做回收率试验时，是否也是这样配制？如果样品本身含量偏离100%较多，但是却按标示量100%称量计算，那么回收率试验的数据就不可能在98%~102%之间，这样该如何处理呢？

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于“缓控释制剂释放度标准”很感兴趣，请问：
如何通过体内的数据来制定体外释放度的标准?
1、根据体内血药浓度曲线来确定？
体外不同条件下做多条释放度曲线，然后进行体内外相关性考察，选择一条与体内相关性最好的体外释放曲线，然后选择该曲线上三个点的释放度制定标准吗？
2、没有很好的体内外相关性情况下？
做三批不同释放曲线的三批样品，都进行体内研究，若生物等效的话，则可以选择这三条不同释放曲线的范围来确定释放度标准？
还是其他的方法？恳请能举个例子说明一下。谢谢！

农夫山

“如何测定药物渗透性”：
折叠引用
近来，询问“如何测定药物渗透性”的网友甚多，本人整理归纳了一下，尤其找寻到国外一家可提供查询药物渗透性的网站，以飨广大业内同仁。
 药物渗透性测定法
一个可接受的测定活性药物渗透性的方法是进行人体内肠灌注试验（i）。当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列补充试验提供支持性数据：（ii）采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果是不能被单独使用的。
采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“rule of 5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义：
① 含5个以上氢键供体（-OH 或-NH）；
② 含10个以上氢键受体（N 或O）。
③ logP>5【P 为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；
④ 分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。
综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。
目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目；因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着！
以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心”！好在美国口服药物传递研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，简称TSRL公司）在该公司网站提供了免费查询系统，网址为： http://www.tsrlinc.com/services/bcs/index.htm ，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅！
上海药检所 谢沐风老师提供
二〇〇九年六月十六日

农夫山

尊敬的谢老师，您好， 我想问下溶出度回收率的操作中，是不是得模拟正常试验的过程，比如试验要求是900或者1000ml的溶出介质，那我们在做回收率的时候 是不是也得把样品溶在相应体积的溶剂中？

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于药物释放很感兴趣，
请问：
测定数据如下:
时间（h） S（t）%
（１） 17.31
（２） 26.45
（４） 36.38
（６） 46.49
（８） 53.77
（12） 67.35
（18） 84.44
（24） 94.08
1＼ 怎么对药物曲线分别以0级\1级\higuchi\weibull进行曲线拟合?
2 ＼ 确定拟合方程后,如何判断药物的释放方式?
谢谢！

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于溶出方面很感兴趣，请问：怎样确立不同剂型（比如栓剂）的溶出度方法学的研究？是怎样一个思路呢？

农夫山

对于制剂来说，溶出度的确是一项关键的技术质量指标，而且平时工作中也会遇到很多问题。现就我们的样品问谢老师一个问题：在做头孢类缓释制剂释放度时，在最后取样时间的溶出度始终达不到90%以上，而且延长释放时间测定，释放度值还会降低，是否说明样品发生了降解？或者是其它原因？

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于溶出度分析方法验证很感兴趣.
请问：1.我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话,该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段,那么样品溶液的吸光值一般在0.3-0.7所得的结果是比较正确的(分析化学书上一般这么说的).
但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右,那么我们做方法验证的时候,"线性"这一部分,设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点?
我就是担心从0.010-0.7之间选了5个点做线性,得到结果后做线性回归分析,相关系数达不到0.995(内部标准)怎么办?
2.在方法验证的"专属性"这一块,用UV做检测手段,怎么样设计比较好一点,我有两个方案:A.使用安慰片代替含药片处理后,在指定波长下测吸收度,它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰,那这个值一般小于多少比较合适?B.使用对照品加安慰片制备供试品溶液,同时只用对照品制备供试品溶液,比较它们在指定波长下测吸收度,RSD%值小于一个值,那么要制备几份样品,RSD%值小于多少,才能证明辅料对测定没有干扰?
或者还有其他比较合适的办法来做"专属性"?
3.我们有个高血压的片剂,之前一直是做进口分包装的,现在准备在国内自己生产,有GMP证书,那么在BE这一块,在我们做完3批样品的PQ后,是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验,还是一定要做临床BE试验?
非常感谢谢老师在百忙之中的指导!

农夫山

请问：在做溶出度检查时，一个溶出杯的溶液是制备1份样品还是同时制备2份平行样，并计算两份样品的RSD值？
非常感谢谢老师在百忙之中的指导!

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我的问题是:
1、我公司研究一个胶囊剂改分散片的品种，被改国产原剂型溶出度45分钟
75%，我公司的研究新剂型几个月溶出度一直在78%左右，不放心没有把握。
2、我们查阅资料的过程中发现原剂型进口过程中复核标准采用了在介质中加入表面活性剂的方法，我们受启发用此方法研究新剂型，结果发现溶出度大幅度提高到90%左右。
请问：溶出度研究必须采用原剂型的方法研究，或者说可否采用进口标准复核的方法即在介质中加入表面活性剂的方法。
谢谢

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于药物释放很感兴趣。
请问：有哪些原因会导致三台不同的溶出仪测定的同一批样品的释放度不一致？测定结果分别差10%左右，但每台溶出仪6个样品的测定结果平行。期待老师的回复！

农夫山

农夫山 发表于 2015-6-9 12:27
尊敬的谢老师，您好，我对于药物释放很感兴趣。
请问：有哪些原因会导致三台不同的溶出仪测定的同一批样品 ...

也许谢老师已经pm回复了，这里罗唆两句：
几个方面需要考虑：
1、同一台设备的数据，不同的人、不同时间重复3次的结果如何？
2、溶出介质的温度，需要量杯子里面的，外面的温度太不可靠。
3、您的设备是自动取样还是手动取样的？自动的需要注意循环体积、死体积等；手动的也需要注意取样部位的一致性。
4、转篮还是浆？需要注意check篮子的孔眼、浆的厚度等。
5、诸如转速之类的，也需要每台单独确认。
如此等等

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我对于溶出度样品很感兴趣，请问：
1、我现在在作一个化学1.1类新药的溶出介质选择。此化合物作了各PH缓冲液和有机溶剂，各浓度SDS的溶解度以及稳定性。，想请教一般漏漕条件达到溶解度的几倍成行？
2、回收率的操作中，是否要完全模拟正常试验的过程，比如试验要求是900ml的溶出介质，那我们在做回收率的时候 是不是也得把样品溶在相应体积的溶剂中？

农夫山

谢老师，您好。我是一名在校研究生，现在遇到了一个令人模棱两可的问题，和其他老板的学生一起讨论了半天都没有得到结果，所以劳烦您赐教了。
我们学校一个医生有个临床经验方，效果挺好的，决定开发，由我老板负责药学部分，现在已经在申报阶段，属于6类药。
这个药是起局部作用的，用于急性肠道感染引起的腹泻。老板一时兴起总认为做成肠溶片效果好些，就给片子包了个肠溶衣。现在所有的资料都是围绕肠溶衣写的，结果上报的时候专家要求我们补药物动力学和溶出度实验。
我觉得首先我们这个药既然是在用药部位起局部作用，只要肠道里面的有效成分达到抑菌浓度就可以了，没有必要测血药浓度，在体灌流测定消化道的吸收情况比做药物动力学更有说服力；其次中药6类一定要做药物动力学么？
年后就要交份标书给老板，老板说随我自己设计。我现在很矛盾，不知道应该怎么做，想请教您，谢谢。

农夫山

请问：有哪些原因会导致三台不同的溶出仪测定的同一批样品的释放度不一致？测定结果分别差10%左右，但每台溶出仪6个样品的测定结果平行。期待老师的回复！
也许谢老师已经pm回复了，这里罗唆两句：
几个方面需要考虑：
1、同一台设备的数据，不同的人、不同时间重复3次的结果如何？
2、溶出介质的温度，需要量杯子里面的，外面的温度太不可靠。
3、您的设备是自动取样还是手动取样的？自动的需要注意循环体积、死体积等；手动的也需要注意取样部位的一致性。
4、转篮还是浆？需要注意check篮子的孔眼、浆的厚度等。
5、诸如转速之类的，也需要每台单独确认。
如此等等
对于这个问题，我有些个人看法，不对之处还请各位网友指正：
各台仪器偏差10%有点大，就拿中检所提供的水杨酸校正片来说，其限度范围最大桨法也就7%，其的标定实验中，最大与最小可能有10%的差异，但我想不至于这么巧，你的几台仪器就正好处的极限位置上，当然这是对校正片来说的，可能你的样品不一样。我这里想说的是，出现这个现象，首先要考虑的不是机械因素，而是产品本身对什么外部条件敏感，如是否对pH值敏感，如果是，考查pH值；是否是对温度敏感；如果是崩散型的又是桨法，看看桨板的高度是否的实验中下降了等等。我只想到这些，待各位专家补充，谢谢！

农夫山

请问：
1，溶出温度：以溶出杯里的为准，还是以漏漕的温度为准；
2，溶出条件：我的样品对胃酸不稳定，是肠溶片，如果做了样品在胃液中的稳定性试验，还做在胃液中的溶出吗？
3，取样：取样前用不用混匀溶出杯的溶液，比如用注射器冲一下等等。
期待老师的回复！

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我是jhjyy，对于溶出度方法建立很感兴趣，请问：我想以举例的方式提问，这是我以前碰到的问题，不知道怎么做才是正确的。葡醛内酯片（1995版药典品种，2000版与2005版均未收载）的原料药葡醛内酯溶于水后，一部分内酯变成葡萄糖醛酸，达成平衡状态，显酸性反应。其在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微熔。未找到葡醛内酯片溶出研究文献。不知道像葡醛内酯片这种情况怎样对其溶出度进行研究，又采用哪种方法进行测定呢