【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖

农夫山

firefly_wy
尊敬的谢老师，您好，我是firefly_wy，对于释放度测定中介质的确定很感兴趣，请问：
我是一名研究生，课题是缓释方面的，
1.关于释放度测定中条件的选择我有疑问，因为我做的药是阴道用的，所以要考虑药物释放环境的问题，但是在查阅相关资料的时候发现，大家用的介质都不一样，但是没有体内和体外相关性的研究，所以在这种情况下，我不知道用什么样的标准来确定释放度测定中介质的选择，同样包括介质的体积和转速
2.我查看外国文献的时候，发现他们在做到阴道用制剂的时候，多用shaking water bath或者oscillatingwater bath ，这个跟我们在实验室普遍采用浆法的溶出仪有什么差别？
网友 firefly_wy：
您好！阴道片不做溶出度/释放度试验，做“溶释试验”，所采用的装置亦不是通常的溶出度试验装置，而是一种特殊装置，即您所提及的“shaking water bath或者oscillatingwater bath”这种水浴装置。
至于这种水浴装置所采用的“介质”，建议仍是以多pH值为出发点来予以研究和筛选处方与工艺，毕竟体内环境“千差万别”！
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 3/12/2009 8:58 PM

农夫山

acai213
谢老师：
您好！请问：（1）如果在做溶出度曲线时，原研制剂和参比制剂两条曲线有相交，但是如果在对参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较时溶出量相差在15%以内，有这样的情况吗？如果有该怎么处理呢？这样也认为是相似吗？（2）上次看了日本橙皮书的网址，结果是日语的，请问谢老师有没有关于医药方面日语和中文或英文的对照方面的书籍介绍一下呢？
网友 acai213：
你好！问题1中所述情况是允许的，即可判定为相似性。至于“医药方面日语和中文或英文的对照方面的书籍”，本人目前尚未知晓，还请众位网友给予指教！
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

xiemufeng
网友 acai213：
你好！问题1中所述情况是允许的，即可判定为相似性。至于“医药方面日语和中文或英文的对照方面的书籍”，本人目前尚未知晓，还请众位网友给予指教！
祝好！
上海药检所 谢沐风
网友 firefly_wy：
你好！
就本人所知：目前阴道片质量标准中尚未有采用溶出度试验装置来检测的；一般均只拟定“融变时限”项目；但不排除在质量研究时采用溶出度试验装置予以剖析制剂内在质量的作法。
你所述的药物如在pH5.0中溶解性甚好、其原研制剂与仿制制剂在15分钟的溶出量皆可达85%以上，就无需采用溶出曲线来评价了。只要不满足15分钟达85%条件，就需采用溶出曲线、计算f2因子予以评价。
关于“对照品和供试品溶液浓度如何设定”问题，由于测定一般皆为“外标一点法”，故建议对照品溶液浓度设定为50%溶出量，可兼顾到整条溶出曲线的多点测定。测定方法如为HPLC法，样品液取出过滤后无需稀释直接进样即可；如为UV法，应满足吸收度在0.3~0.7间（根据目前的仪器性能完全可放宽至0.2~0.8间），值得一提的是：为提高工作效率，完全可采用1mm、2mm或5mm吸收池予以测定，以达“事半功倍”之效！
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 3/13/2009 11:35 PM

农夫山

cyh69
尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员yaoshenghua，对于溶出度分析方法验证很感兴趣.
请问：1.我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话,该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段,那么样品溶液的吸光值一般在0.3-0.7所得的结果是比较正确的(分析化学书上一般这么说的).
但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右,那么我们做方法验证的时候,"线性"这一部分,设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点?
我就是担心从0.010-0.7之间选了5个点做线性,得到结果后做线性回归分析,相关系数达不到0.995(内部标准)怎么办?
2.在方法验证的"专属性"这一块,用UV做检测手段,怎么样设计比较好一点,我有两个方案:A.使用安慰片代替含药片处理后,在指定波长下测吸收度,它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰,那这个值一般小于多少比较合适?B.使用对照品加安慰片制备供试品溶液,同时只用对照品制备供试品溶液,比较它们在指定波长下测吸收度,RSD%值小于一个值,那么要制备几份样品,RSD%值小于多少,才能证明辅料对测定没有干扰?
或者还有其他比较合适的办法来做"专属性"?
3.我们有个高血压的片剂,之前一直是做进口分包装的,现在准备在国内自己生产,有GMP证书,那么在BE这一块,在我们做完3批样品的PQ后,是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验,还是一定要做临床BE试验?
非常感谢谢老师在百忙之中的指导!
yao:您好!我也是丁香园会员,请问一下:你能否公开谢老师给你回复的上面你提的问题的答案?因为我对这些问题也不懂但也很感兴趣.在这里先表示感谢了!
网友 cyh69：
你好！关于“网友yaoshenghua”提出的问题，由于当时本子版尚未正式推出，故本人采用了“悄悄话”予以了回复，还请谅解。现今、将答复张贴出以供参阅——
(1) 我们如果要做片剂的体外溶出等效性的话，该分析方法是需要进行分析方法验证的,问题是如果现在我使用UV做为检测手段，那么样品溶液的吸光值一般在0.3~0.7所得的结果是比较正确的（分析化学书上一般这么说的）。
但是假如在第5分钟取出的样品可能吸收值只能达到0.010左右，那么我们做方法验证的时候，“线性”这一部分设计的范围是否一定要包括这个0.010左右的点？
我就是担心从0.010~0.7之间选了5个点做线性，得到结果后做线性回归分析，相关系数达不到0.995（内部标准）怎么办?
【回复】 紫外吸收度应在0.2~0.8间；0.2以下建议采用长吸收池、2cm或5cm，如仍未果，便只好采用HPLC法了！如此、建议索性皆采用HPLC法，不建议“一套数据采用两种测定法”方式。
(2) 在方法验证的“专属性”这一块，用UV做检测手段，怎么样设计比较好一点，我有两个方案：
A．使用安慰片代替含药片处理后，在指定波长下测吸收度，它的吸光度小于一个值就认为辅料对测定没有干扰，那这个值一般小于多少比较合适？
【回复】这个值小于对照品溶液（浓度一般为80%~100%释放量）吸收度值的2%即可。该试验称为“空白辅料干扰试验”。
B．使用对照品加安慰片制备供试品溶液，同时只用对照品制备供试品溶液，比较它们在指定波长下测吸收度，RSD%值小于一个值，那么要制备几份样品，RSD%值小于多少，才能证明辅料对测定没有干扰？
【回复】如是做溶出曲线测定的回收率（专属性用回收率试验表达时），一般情况下取相当于溶出量10%、30%、50%、80%、110%五个点的对照品量，均加入同量的安慰片（即相同量的空白辅料）测定回收率，均应在98.0%~102.0%间。然后计算5个回收率的均值与RSD（计算RSD必须满足统计学意义，即至少5个数据），即可！该试验称为“回收率试验”。
或者还有其他比较合适的办法来做"专属性"?
【回复】以上两试验已足以！
(3) 我们有个高血压的片剂，之前一直是做进口分包装的，现在准备在国内自己生产，有GMP证书，那么在BE这一块，在我们做完3批样品的PQ后（预认证），是否可做体外溶出等效性来代替临床的BE试验，还是一定要做临床BE试验？
【回复】该问题属于注册范畴，本人不甚知晓。但据我了解，还是应进行BE试验的，毕竟生产地点、设备等均已变化。至于何种情况可“采用体外溶出等效性来替代BE试验”，请参阅已张贴出的“No.2 —— 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系”一文。
祝好！
上海药检所 谢沐风 2009-03-15      

农夫山

acai213
谢老师：
您好！本来不想打扰老师您。但对于不会日语的我，无法翻译药名，先正查找关于氯雷他定的四条曲线，谢老师以前做过，可以提供一些这个品种溶出度方面文献吗？还有氯雷他定片的日语怎么翻译呢？先谢过谢老师。
网友 acai213：
你好！本人19日赴滇旅游、昨夜方返沪，故回复有所延宕，还请谅解为盼！
经查，日本橙皮书中未收载氯雷他定品种。建议购得原研制剂，用多条溶出曲线对其予以“剖析”和“肢解”、即可！
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/26/2009 8:36 PM

农夫山

firefly_wy
尊敬的谢老师，您好，我是firefly_wy，对于溶出度分析方法很感兴趣
我在之前其他的问题里看到您写的这段话
最后，建议操作过程如下即可：取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取10~15ml（补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的“No.5 —— 溶出曲线的测定与比较”一文。如补液，沿壁缓缓加入即可），均弃去5~10ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可！
对此我又两个疑问：
1。之前我也说过我做的是阴道制剂，所以释放介质选的100ML，而且测30＋小时，所以一定是要补液，但是每次取出3ml，补液3ml，所用针筒每次取液都不准，前端总会有一截空的或者气泡，导致整个试验结束以后，100ML的烧杯里只剩70--80的释放介质了，这样导致试验误差比较大，我想问下您这个问题该如何解决、
2。另外过滤的问题，我取3ml，而且实验室的条件没法用一次性的过滤头，所以过滤头的清洗，滤膜又在溶液中浸泡后使用，取出3ml就算去掉初滤液也不能避免前面说的情况所导致的过滤后溶液稀释，这个问题又怎么解决呢？
网友 firefly_wy：
你好！你提出的问题非常好！
我们先讨论第二个问题：溶液取出后可不过滤直接离心，这样就可避免滤膜吸附问题，且取样体积亦可少一些。如此、第一个问题所出现的误差便可减少。同时，取样时如考虑到针头处液体损失，建议采用滴管插入溶出杯中规定的取样位置处吸取。如吸一管、补一管的操作方式。
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/27/2009 9:12 PM

农夫山

wutao1972
谢老师：您好！
我是吴涛。
请教个问题，颗粒剂测定溶出，有没有什么指导原则之类的东西。现在面临的困惑是如何选择溶出装置（浆？，篮？），还有就是样品如何加入（可保证样品同时开始实验，也可保证一个包装中的样品全部加入？）
多谢！还望老谢及时回复为盼！：）
吴涛：
你好！
颗粒剂一般均采用桨板法（美国药典和《日本橙皮书》中所有拟定溶出度检查的颗粒剂皆如此），之所以不用转篮法的原因是篮孔对颗粒剂的不确定影响。
转速当然还是以50转“起板”。如6份试验数据的精密度较差（为达到规定要求），且不是因样品的均匀性所致，而是由于50转的力度较弱，使颗粒剂沉入底部、无法形成一定的涡旋导致无法正确评定颗粒剂内在质量时，则可提高转速至75转，但仍不建议采用几乎没有区分力的100转，除有特定说明！
投样时，为追求6份的一致性，可确定好每间隔半分钟投样、取样，这样就不至于“手忙脚乱、手足无措”了！
以上拙见还请斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 4/9/2009 5:52 PM

农夫山

wuguangtong
尊敬的谢老师，您好，我是wuguangtong.
我看到你发表的文章《改善溶出度评价方法，提高固体药物制剂水平 》中提到。 目前国际上通常采用以下4种溶出介质来模拟人体内的消化液：
( 1 )p H 1 ． 2的溶液 ( 氯化钠 2 ． 0 g，加水适量溶
解，加盐酸 7 ml ，再加水稀释至 1 0 0 0 ml ，即得) 。国
外目前倾向于此配制方法，不同于我国目前通常采
用的0 ． 1 mo l ／ L盐酸液( 盐酸 9 ml 一 1 0 0 0 m1 ) 。
( 2 )p H4乙酸盐缓冲液[ 0 ． 0 5 mo l ／ L乙酸’ 0． 0 5 mo l ／ L
乙酸钠( 1 6 ． 4： 3 ． 6 ) ] 。其中的离子浓度较我国药典
附录中记载的低。目前我国有关该介质条件下的溶
出试验研究进行得较少。
( 3 )p H 6 ． 8 磷酸盐缓冲液 ( 磷酸二氢钾3 ． 4 g 和无水
磷酸氢二钠3 ． 5 5 g ，加水适量溶解并定容至 1 0 0 0 ml ，
再稀释一倍，即得)。其中的离子浓度也较我国药
典附录中记载的低。
( 4 )水
其中PH4和PH6.8都和国内药典配制的离子浓度进行了比较，都说离子浓度较低。我就想问一下是不是溶媒中离子浓度低就好呢？还是离子浓度接近人体胃液中的离子浓度好呢？
网友：Wuguangtong
你好！关于各pH值溶出介质的配制方法，各国规定略有不同，您可详细参阅版主“皮蛋兄”已张贴出本人撰写的“No.4 —— 溶出介质的选用与配制”一文，其中分别详尽罗列了美国、日本和欧盟三方配制法。
至于不同配制方法对溶出度试验结果的影响，据在下所闻、尚未有统一说法，您可分别试验，当然工作量亦是相当艰巨，但“实践是检验整理的唯一标准”，亦是没有办法。
以上拙见还请斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 4/10/2009 7:05 PM

农夫山

小小叮叮当当
尊敬的谢老师，您好，我是小小叮叮当当，对于奥美拉唑肠溶微丸很感兴趣，请问：最近我们厂做了一个奥美拉唑肠溶微丸，在做溶出度的时候发现了一个很奇怪的现象：就是小丸在酸（氯化钠盐酸溶液）中两个小时后加入肠溶液（磷酸氢二钠溶液）中搅拌45分钟后，小丸还剩下一层白色的“皮”没溶解，溶出度一般在80~90%之间，我们很想知道这是怎么回事，到底是什么原因造成这层皮的出现（再加大肠溶液量后这层皮还是不溶解）
另说明我们用到的辅料有：淀粉，糊精，无水碳酸钠，蔗糖粉，隔离层用到羟丙甲纤维素、滑石粉、钛白粉；肠溶层是：L30D-55
网友 小小叮叮当当：
你好！
就提出的问题本人认为：你所采用的肠溶衣L30D-55、可能为“pH值依赖性肠溶衣”、即在pH6.8环境中不能全部溶解，在其他pH值环境中可能会全溶；但这一点并不影响释放，故测定结果仍为理想。你所采用的肠溶衣想必为进口辅料。
以上拙见还请斟酌定夺为盼！祝好！
上海药检所 谢沐风 4/27/2009 7:39 PM

农夫山

littlejoe6
尊敬的谢老师，您好，我是丁香园会员littlejoe，最近遇到一个释放方面的问题，有一个缓释片释放介质选择900ml的0.9% Nacl溶液
请问谢老师：选择这种溶液做释放介质有什么特别目的？我刚参加工作见识太少，请您不吝赐教
网友 littlejoe6：
你好！释放介质采用0.9%氯化钠溶液，本人还是第一次见到，深感费解！
你可参照皮蛋兄已张贴出的、本人撰写的“No.4 —— 溶出介质的选用与配制”一文。
祝好！
上海药检所 谢沐风 4/29/2009 8:42 PM

农夫山

小小叮叮当当
感谢谢老师的意见，我们用的L30D不是进口的，现在出现一种问题是：我们也用过二号树脂包衣，仍然出现相同的情况，而且，在出现很多“皮”的溶液里，我逐渐加进出了很多的氢氧化钠，还是不溶解。想问谢老师一个问题是，会是羟丙甲纤维素造成的原因吗？
网友 小小叮叮当当：
问题中涉及的制剂要素，本人不甚了解、故不敢造次！
从分析角度而言、只要存在的这些“皮”不干扰测定，即可！可不必理会。
祝好！
上海药检所 谢沐风 4/30/2009 7:25 PM

农夫山

农夫山 发表于 2015-6-9 15:11
小小叮叮当当
感谢谢老师的意见，我们用的L30D不是进口的，现在出现一种问题是：我们也用过二号树脂包衣， ...

小小叮叮当当 wrote:
感谢谢老师的意见，我们用的L30D不是进口的，现在出现一种问题是：我们也用过二号树脂包衣，仍然出现相同的情况，而且，在出现很多“皮”的溶液里，我逐渐加进出了很多的氢氧化钠，还是不溶解。想问谢老师一个问题是，会是羟丙甲纤维素造成的原因吗？
网友 小小叮叮当当：
我想以分析的角度来看，谢老师所讲完全正确。但对于这个产品的质量和后续的稳定性我有点担心。
（1）首先给你澄清一个问题，你使用的肠溶材料不是进口的，但你确使用了L30D这种写法，这是不对的，L30D是商品名为Eudragit中的一种，大家都知道Eudragit是一种进口的肠溶材料；
（2）既然你使用的是肠溶材料，一般来讲应该在6.8buffer中能溶解，除非你使用的在pH7.0以上才能溶解的肠溶材料，你最好弄清楚你所使用的肠溶材料的溶解特性，否则对你将来产品的稳定性或者产品在做生物等效性试验时可能会有问题。
以上个人纯属个人见解，希望对你的产品研究有所帮助。

农夫山

筱筱312
尊敬的谢老师，您好，新加成员，过了你给的提问期，好可惜，不过还是很想问您，我想问问头孢卡品酯片剂的溶出度是如何测试的?必须要按日本药典测定吗?
网友 筱筱312：
抱歉！当初开办此专栏时，由于未曾预料到有如此众多网友的厚爱与支持，故设定了提问时间。随着此内容关注度不断提高，本人将不设定期限，敬请大家提出问题、一并讨论与交流！
您提及的“头孢卡品酯片剂溶出度研究”，本人经查询，未曾找到任何相关资料。建议参考本人撰写的文章，通过“多条溶出曲线测定”这样一种途径和方式，来“擘肌分理、抽丝剥茧”般剖析原研制剂后，再予以评价自我研制的仿制品。
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/17/2009 10:59 AM

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我是126862796，我最近在做盐酸舍曲林片剂，遇到一些问题。
我做的盐酸舍曲林片剂标示含量102%，但是溶出度总是有106%-107%左右，请问是否合格？是否正常？
还有当我用满环进样20ul的时候，溶出度算出来是106%-107%；但当用刻度准确进样20ul时，溶出度却只有97%-99%！自动进样器作出来100%左右。
按辉瑞公司的标准做的，岛津HPLC，峰面积只有6位数，210000左右。
请问为什么不同的进样方法做出来会有这么大的差别？
还有，我们的定量环是20ul，3倍体积以上进样的。
希望谢老师能给予指点迷津！~

农夫山

农夫山 发表于 2015-6-9 15:13
尊敬的谢老师，您好，我是126862796，我最近在做盐酸舍曲林片剂，遇到一些问题。
我做的盐酸舍曲林片剂标示 ...

溶出度比含量高,这个是不正常的,主要原因还是辅料的干扰.
定量环进样的时候,定量环是20ul，3倍体积以上进样才比较准确,假如只进20ul,实际进入色谱柱的的体积是不满20ul的,结果肯定是低的.

农夫山

农夫山 发表于 2015-6-9 15:13
溶出度比含量高,这个是不正常的,主要原因还是辅料的干扰.
定量环进样的时候,定量环是20ul，3倍体积以上进 ...

我们也曾经怀疑是溶出介质干扰或者辅料干扰，但是进了 空白辅料包衣片溶出样品和溶出介质后却发现并未干扰！且用的辅料种类和辉瑞公司登载的一模一样。

农夫山

首先感谢网友yaoshenghua的回答！本子版创办宗旨就是寄望大家集思广益、畅所欲言，相互学习，共同提高！所以，敬请各位网友踊跃提问和热心回答！由此令本人忆起在东瀛国家药检所学习进修期间，该所药品部部长每月一次（第一个周六）组织大型制药企业技术人员到东京进行技术研讨会。本人参加了六次，至今仍记忆犹新、历历在目……
鉴于网友126862796的即刻回复，本人当晚与之取得联系。电话中的交流得知，该原因可能由“供试品溶液与对照品溶液所采用的溶剂不同所致——供试品溶液为百分之百的溶出介质、而对照品溶液却为百分之百的流动相”，这是不合理的！两者应尽可能地一致！当对照品溶液采用适量乙醇或甲醇先溶解后再用溶出介质稀释至刻度时，乙醇或甲醇最终所占比例应不超过2.0%（此时则无需验证），如超过2.0%应予以验证。
验证方法：分别取两份对照品，一份加适量乙醇或甲醇溶解后加溶出介质稀释至刻度；另一份至大体积容量瓶中（一步到位的容量瓶），加溶出介质适量，置一定温度的水浴中加热直至溶解，取出放冷后再加溶出介质稀释至刻度，两者予以测定比较，即可！
以上拙见还请各位网友批评指正为盼！
上海药检所 谢沐风 5/19/2009 11:03 PM

农夫山

ufohaw
尊敬的谢老师，您好，我是ufohaw，我最近在做尼美舒利分散片，遇到一些问题。
1、 根据您的课件，仿制药做溶出需要做4个溶出曲线，介质按照您课件中的方法选择，请问尼美舒利也按照这个方法么？（尼美舒利原来的溶出介质是pH9.0的缓冲盐，在酸性介质或水中溶出量非常低）
2、您在课件中强调溶出介质一般不能选择碱性介质，必须选用的需要说明。但是尼美舒利，原标准就是碱性介质，而且酸性或中性介质溶出度很低，这个需要做出说明吗？怎么说明呢？
谢谢
网友ufohaw：
你好！经查：尼美舒利分散片国外有上市（商品名NIMULID MD），建议获得。
指导思想：鉴于国家新药审评中心反复强调“仿产品不是仿标准”之精神，从本品已转正质量标准采用pH9.0溶出介质（且其中还含有1.2%的生物缓冲剂——三羟甲基氨基甲烷）来看，有些出乎常理，故建议能够购买来国外已上市产品进行比对深入研究，因为国内已上市的13家产品无法判定何家为参比制剂。
研究思路：采用国外上市产品，进行多种溶出介质中（当然包含以上pH9.0溶出介质）溶出曲线的测定（采用转篮法/100转或桨板法/50转，体积900~1000ml），三羟基甲基氨基烷的浓度逐渐递增，根据国外上市产品的测定结果，从而科学地指导自身制剂工艺的深入研究。
祝好！
上海药检所 谢沐风 5/23/2009 7:54 PM

农夫山

eric_zc
谢老师：问一个“小儿科”的问题，在仿制药质量研究中，无论该药品属于BCS哪一个系统，都要用四种介质进行与参比制剂进行比较研究？
网友：eric_zc ：
您好！您提的问题很好，绝非“小儿科”！
在进行口服固体制剂仿制药研发时，无论该主药属于BCS哪一个系统，都要进行至少四种介质中溶出曲线的比较。当两者皆在多种溶出介质中均可达15分钟85%以上的溶出量时，则质量标准中可不拟定溶出度检查、只拟定崩解时限。只要有一个介质不满足以上条件，就需在质量标准中拟定溶出度检查。
祝好！
上海药检所 谢沐风 6/7/2009 11:53 AM

农夫山

淡凡
谢老师，谢谢您给我们这么多指导性的建议。我想问您一问题：做溶出曲线时，每次取液量多少，与溶出介质多少有关系吗？或者问，一品种溶出介质是1000ml，分次取样，每次取样20ml，共取样五次，每次取毕后补充同温介质。我平时遇到的5ml、10ml比较多，理由是本品只能离心后分析，所以想多取一点样。这样操作有什么弊端吗？
网友：淡凡
你好！
每次溶出液取样量与溶出介质没有必然联系，你完全可以根据需要每次去20ml，再补充同温度的空白介质20ml，测定后予以累积即可（“No.5 —— 溶出曲线的测定与比较”文章中有计算校正公式）。由于20ml体积较大，建议一定采用补液方式。
祝好！
上海药检所 谢沐风