【谢沐风老师专论溶出度】答疑最强汇总帖

农夫山

尊敬的谢老师，您好，我是jhjyy，对于溶出度方法建立很感兴趣，请问：我想以举例的方式提问，这是我以前碰到的问题，不知道怎么做才是正确的。葡醛内酯片（1995版药典品种，2000版与2005版均未收载）的原料药葡醛内酯溶于水后，一部分内酯变成葡萄糖醛酸，达成平衡状态，显酸性反应。其在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微熔。未找到葡醛内酯片溶出研究文献。不知道像葡醛内酯片这种情况怎样对其溶出度进行研究，又采用哪种方法进行测定呢
网友 jhjyy：
您提出的问题非常好！
如已溶出的主成分中有一部分发生了转变，建议取出溶出液后，采取某种处理手段使主成分全部定向转变成该“转变物”后再行测定。测定方法UV法和HPLC法均可。
祝好~
谢沐风

农夫山

折叠引用
minH
尊敬的谢老师，您好，我是minh，对于溶出度实验中的取样操作很感兴趣，请问：
在溶出度测定中，通常是用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品样过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取的样品液的干扰问题~~另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响~~另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢？
综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然后再打回到释放介质中，再次取样~这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中~~是这样么？不知道大家怎么做的？请教各位~谢谢。
网友 minH：
您好！您的问题与数位网友的答复均已学习拜读。在此请允许我再补充几点——
在溶出度测定中，通常是用针管接取样针于不同时间点人工取样，这其中涉及到样品液过滤后，针管内的挂壁残液对下次所取的样品液的干扰问题。
【建议：您是做释放度试验吧！本人认为：针管内挂壁残液对下次所取样品液的干扰或是对测定结果的误差根本无所谓。】
另外针管在抽取样品液时会有气泡，可能会对取样体积产生影响~~
【建议：这点儿误差亦无所谓。】
另外，每次取样后的不锈钢取样针是否需要取下来，因为取样针插在释放介质中，可能会对释放介质的流动产生影响，另外不锈钢取样针内的样品残液怎么对待和处理呢？
【建议：想必您不是在进行处方研究，而仅是在做某一样品的测定吧！应不超过4个取样测定时间点。】
综上，是不是要每次临取样前，先抽取适量样品液润洗一下，然后再打回到释放介质中，再次取样~这样的话，可以介绍针管的残液干扰了。
【这种操作是绝对错误的。因为对释放度试验施加了“外力”，这是不允许的！】
至于不锈钢取样针，是否可以一直放在释放介质中，忽略其对液体流动的干扰，其针内的残液也可以自由流回释放介质中~~是这样么？不知道大家怎么做的？请教各位~谢谢。
【请看下面的操作详述】
最后，建议操作过程如下即可：取一个不锈钢取样针、一个针筒、一个过滤膜，分别在取样时间点量取10~15ml（补液和不补液皆可。校正计算公式详见皮蛋兄已张贴出的本人撰写的“No.5 —— 溶出曲线的测定与比较”一文。如补液，沿壁缓缓加入即可），均弃去5~10ml初滤液，收集其后的5ml续滤液测定即可！
这里想阐述一个理念：“搞分析就是搞误差”！只要把握住最终测定范围（或称“限度要求”）的误差，其中的操作是完全可以“活学活用”、“事半功倍”的！过分得小心谨慎、甚至“斤斤计较”，是完全没有必要的！恕在下直言：这是很多分析人员对待分析工作理解的误区……以上操作，看似粗略，但其中存在的误差对于最终测定结果的测定与判定均是完全可以忽略的！
还请斟酌领悟为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

daweida
尊敬的谢老师，您好，我是daweida，对于溶出度检测很感兴趣，请问：制剂厂家认为原料药对胶囊制剂有较大影响，原料药生产厂家出厂放行时，如何进行溶出度检测？
网友daweida：
您好！抱歉由于节后上班较为繁忙，延宕了回复，还请谅解！
您提出的问题非常好，这是我国的薄弱环节，即原料药的某些特性影响到溶出度/生物利用度时，应如何控制的问题。关于该点，本人在皮蛋兄已张贴出的“No.1 —— 溶出度技术的应用”文章中有所阐述，请参阅。
验证出原料药的哪个特性影响到溶出度时，制剂生产投料前针对性地控制该参数即可，这种作法发达国家早已如此了！建议可从“晶型”、“粒径分布”、“比表面能”等角度来考虑……
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

折叠引用
yeballo
谢老师，您好。我是yeballo。我有以下问题向你请教：
1.溶出度如何做耐用性的试验？
溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的耐用性如何考察？转速，水温，溶出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢？是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢？
2.如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢？或者说残留标准不得干扰正常检测？我们暂定的标准是2%，不知是否有必要？
3.在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质，，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧？
4.做溶出滤材吸附，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。
网友 yeballo：
您好！抱歉由于节后上班较为繁忙，延宕了回复，还请谅解！请允许我采用一一对答的方式来与您讨论——
1. 溶出度如何做耐用性的试验？
溶出度的分析方法耐用性试验倒好解决。但是溶出仪器上的耐用性如何考察？转速，水温，溶出介质pH这些改变肯定也会对溶出度造成改变吧，那么我比较标准是什么呢？是不是先在标准条件下检测12片溶出度再逐一改变溶出条件测12片的溶出度，并比较平均溶出度呢？
【回复】就本人所知，目前尚未有“针对一台溶出仪的耐受性试验验证”要求！即尚未有“稍微变动水温、转速”的要求；至于溶出介质的pH值，一般要求配制在其要求值的±0.1以内即可。但有针对不同型号或不同品牌溶出仪的验证，当然前提是这些仪器皆已通过机械参数校正合格。所以，您所说的“转速，水温，溶出介质pH值的改变肯定会对溶出度测定结果造成影响”的担心是不存在的！
2. 如果是自动取样补液的溶出仪，是否需要考察它的残留呢？或者说残留标准不得干扰正常检测？我们暂定的标准是2%，不知是否有必要？
【回复】该误差仪器生产厂家皆已考虑，无需担心。只要按照仪器规定的标准操作从事即可。
3. 在做溶出分析方法的验证时，我是配制对照及样品再逐一稀释至所需浓度。但同事认为该调整称样量后一次配制到位。我认为同事的方法太浪费溶出介质，一般1000ml大容量的容量瓶肯定没有常见的100ml，500ml多，而且逐级配制和一次配制误差不会差到影响你方法的验证吧？
【回复】该问题阐述得不甚明朗，也许回答有所偏差。
在下理解为“按比例稀释验证问题”、该作法是完全可以的，没有必要一定要按照原规格试验，采用大体积容量瓶和大量溶出介质是一种“非常事倍功半”之举，毫无必要！
4. 做溶出滤材吸附，我认为同一个样品滤液和离心后的上清液测定结果比较。但同事认为离心取上清液的方法也不科学，但又不能说出所以然。
【回复】采用“离心取上清液方式予以验证滤膜吸附”是完全可行的！这一点在美国药典<1092>章节“The dissolution Procedure: Development and Validation（溶出度检查方法的建立与验证）”中亦有阐述。本人在皮蛋兄已张贴出的“No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项”文章中也有详尽阐述，请参阅！
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

小强跑跑
谢老师：
谢老师你好，能否介绍一下有关中药溶出度的研究情况。我有一个分散片，由于辅料太沉使用小杯法使药物包裹沉降在杯底而不能搅拌均匀，因而不能溶出，有这样的先例吗，应如何解决？溶出度的回收率怎么做，是做含量测定的回收率吗？中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理（通常使用有机溶剂）方法不同，溶出度的回收如何做？
网友 小强跑跑：
“有关中药引入溶出度检查项目”，据在下所知目前我国尚未有明确的时间表出台，估计还会有一段时间！
您的产品建议改为大杯法、且可适当增加转速以使试验顺利进行。
溶出度测定法的回收率试验基本上与含量测定作法相同，但需补充的是：如为HPLC法一般均无问题；如为UV法，注意一定要进行紫外图谱的扫描和空白辅料的扫描，如为容量分析法，空白辅料的测定亦是必不可少的！还请详见本人撰写的“No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项”和“No.11 —— 溶出度测定中应注意的若干问题”两篇文章中的阐述。
至于“中药无法做模拟回收，由于溶出介质不同与含量测定项下的前处理（通常使用有机溶剂）方法不同，溶出度的回收如何做？”问题，建议采用HPLC法皆可迎刃而解了！由于中药较为复杂，如能再使用上DAD检测器验证所测定色谱峰的纯度那就更加完善了！
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

zhaoth518
谢老师，您好。
请教一下，我的样品溶出度测定的方法研究存在问题，样品溶解度性质“在乙醇、乙腈、乙酸乙酯中易溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶”，筛选溶出介质0.1MHCl和0.5%、1%SDS溶液，上述三种溶剂均适用样品测定，但是样品在溶出介质中的溶解性、稳定性0.1MHCl相对差，1%SDS比0.5%SDS溶出略好，请问一下我选1%SDS可行不？会不会SDS浓度太高？对申报有没有影响？
网友 zhaoth518：
您好！采用1%浓度的SDS应说是较为少见的！建议提供如下佐证资料，如：
（1）  国外已有方法；
（2）  或通过SDS浓度逐级递增方式与原研药比较结果；
（3）  或临床试验/BE试验结果已十分理想；
等，才可放宽至如此“较为宽松的条件”！
以上拙见还望斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

捣药的兔子
尊敬的谢老师，您好，我是捣药的兔子，对于溶出度方法的建立很感兴趣，请问：
我目前在有做一新药的溶出度方法研究，碰到一棘手的问题，该药为碱性药物制剂，在酸性环境中易溶，分别以水，0.1mol/l的盐酸，ph6.8的缓冲液为溶出介质，篮法50转测其溶出情况，均大约在5分钟的时候都以100%溶出，也就是说这三种溶出介质均无法准确考察该制剂的处方工艺的可行性，我采用了篮法50转这种较温和的溶出条件，该制剂还是在较短的时间内较好的溶出，那么我该如何选择合适的溶出介质使溶出情况的区分效应更好，是采用其他的溶出条件还是选择其他的溶剂呢？
感谢！
网友 捣药的兔子：
您好！抱歉由于节后上班较为繁忙延宕了回复，直至今日休息方静下心来，还请谅解！
您的问题建议如下 ——
如该原料药为BCS分类系统第一类药物：高溶解性和高渗透性，且该药品的普通制剂进行溶出度研究时，在转篮法/100转或桨板法/50转的条件下，可在多pH值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可考虑申请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进行崩解时限的控制。同时，还应具备：
&#61656;  该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；
&#61656;  且辅料中不能加入表面活性剂；
&#61656;  活性成分应为宽治疗指数药物；
&#61656;  同一制剂不同规格的速释制剂；
等条件。
以上内容在本人撰写的“No.2 —— 生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系”文章中有详述，还请进一步参考为盼！
祝好~
上海药检所 谢沐风

农夫山

yixiuli
谢老师，您好。我是yixiuli。我有问题向您请教：
我们是在做脂质体，要做释放度试验，属于缓控释药物，要做体内外相关性试验，因为我们的药物是几天才释放完全的，那我们的体外释放度试验也要做几天吗？可否我们的体外试验可以做个加速的，但曲线的性状和体内相似就可以？
网友 yixiuli：
你好！释放度试验进行几天是完全可以接受的，建议进行，不建议改为加速方式。曾有进口的埋植剂品种释放度试验进行1~2周时间的！
祝好~
上海药检所 谢沐风

农夫山

hanhancy
在设计释放度回收率试验时，是否每个取样点浓度都要在试验设定范围之内？
网友 hanhancy：
那是最好了！尤其进行溶出曲线测定时，如溶出量由5%可至110%范围的测定，此时回收率试验亦应测定如此“宽度”。建议至少测定5%、25%、50%、80%、110%五个点的回收率。
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

hanhancy
在设计释放度回收率试验时，是否每个取样点浓度都要在试验设定范围之内？
网友 hanhancy：
那是最好了！尤其进行溶出曲线测定时，如溶出量由5%可至110%范围的测定，此时回收率试验亦应测定如此“宽度”。建议至少测定5%、25%、50%、80%、110%五个点的回收率。
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

wclmbl
谢老师，您好。我是wclmbl。最近做一缓释品种研究课题，并且也拜读了你的很多文章，这些文章对我的启发相当大，同时也指导了我研究的方向，所以先对您表示感谢。
在试验中我有很多问题还是不能明白，故向您请教：
1.原标准中规定是第二法桨法100rpm，释放介质体积仅500ml，我做了溶解度试验，确定了该释放介质500ml能满足漏槽条件（改释放介质下2小时直接取续滤液进行吸光度测定，吸收度仅0.2左右），但如此快的转速导致杯内形成漩涡，4小时后片子就开始崩解，但试验结束时间为20小时。且4小时后片子上浮，经常出现桨直接打中缓释片。我觉得原方法不科学，但试验结果却表明市售样品能符合原标准。请问我做了试验，改为转篮法100rpm后释放度仍能符合原标准规定。但我能重新拟定标准么？
2.原标准在某些时间点释放量限度范围大于25%，这和药典上的指导原则不符合。并且我觉得之所以在如此剧烈转速条件下市售品仍然符合规定就是因为释放量限度范围很大。所以我准备重新制定各个时间点的限度。
3.由于释放度测定时是6片同时测定，药典规定为“除另有规定外，符合下述条件之一者，可判为符合规定：（1）6 片(粒)中，每片(粒)在每个时间点测得的释放量按标示量计算均未超出规定范围；（2）6片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有1~2片（粒）超出规定范围，但未超出规定范围的10%，且在每个时间点测得的平均释放量未超出规定范围；（3）6片（粒）中，在每个时间点测得地释放量，如有1`2片（粒）超出规定范围，其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但 未 超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围，应另取6片（粒）复试；初、复试的12片（粒）中，在每个时间点测得的释放量，如有1~3片（粒）超出规定范围 ， 其中仅有1片（粒）超出规定范围的10%，但未超出规定范围的20%，且其平均释放量未超出规定范围。以上结果判断为所示规定范围的10%、20%是指相对于标示量的百分率（%），其中超出规定范围10%是指：每个时间点测得的释放量不低于低限的-10%，或不超过高限的+10%；每个时间点测得的释放量应包括最终时间测得的释放量。” 但药典并未对该6片的偏差进行要求，所以市售品在测定时，同一时间点有些已经超出限度范围上线，有些却低于限度范围下限，但由于均为超出10%，是所以只能判断为合格。这样做科学吗？如此剧烈的条件导致偏差过大，却给出了如此宽的限度范围。我是否应该对原标准进行修订呢？
网友wclmbl的问题属于“个案”，故本人采用了悄悄话方式予以了回复，还请大家理解、谅解为盼！
谢沐风 2009-02-15

农夫山

acai213
谢老师：
您好！在看完《薬品品質再評価》后，在进行不同介质的溶出度时，普通制剂是从5min中开始取样，一直到6小时，那么由于取样的多次，势必造成误差，比如补液次数太多，那么溶出度累积的时候可能出现后面时间点的溶出度比前面低，而且对于难溶性药物，取样时容易把不溶物从溶出杯抽出，请问有什么措施可以防止这些。谢谢
网友 acai213：
您好！很高兴看到您的提问。
先补充一点：普通制剂溶出曲线的测定从5min始，最长至6小时；但当连续两点溶出率均达85%以上、且差值在5%以内，试验则可提前结束。
溶出测得数据经累积校正后，不应出现后点溶出量低于前点溶出量的情况（差值在2%以内可认为是测定误差、忽略不计）。至于您提到的难溶性药物取样时，不溶颗粒被抽取的问题，本人认为此种情况发生的概率较低，因取样点位置决定了不溶颗粒悬浮于“中空”、又恰好被“取走”的可能性是非常小的；即便出现，本人认为该误差亦可忽略不计！
以上拙见还请斟酌为盼！
上海药检所 谢沐风

农夫山

acai213
谢老师：
您好！很感谢你前面的回答。我还有一个问题，在做一个氯雷他定片的磷酸缓冲液中的溶出曲线时，发现其在六个小时原研药只有百分之十几，这种主药在ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度很低，用紫外测定时，吸收很小，在配对照品时没办法用溶出介质溶解，本来先用盐酸溶解，然后取出一部分用溶出介质定容，对照溶液浑浊，怀疑对照品析出，那就不能用溶出介质来配置对照品溶液，请问在测定ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶出的时候，能不能完全用盐酸来代替缓冲液配置对照品。
网友 acai213：
您好！您提到的问题是在测定难溶性药物溶出度（曲线）时经常遇到的。最佳方法：采用甲醇（或乙醇）溶解后浓配成一定浓度的溶液，再分别采用各类（即各pH值）溶出介质稀释，此举事半功倍、简捷易行；只要最终溶液中有机相比例不超过5%，一般是不会引起显著性误差的。该点在皮蛋兄已张贴出的“No.7 —— 方法验证与试验操作注意事项”中有详述，还请参阅。
进一步明确：测定样品在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度试验数据，不能采用以100%盐酸液配制成的对照品溶液来进行测定！
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

acai213
谢老师：
非常感谢您的回答。我目前遇到的问题是这样的：在做先灵葆雅的氯雷他定片时发现，其在盐酸溶液里面溶解很快，但是在ph6.8的磷酸盐缓冲液中溶出度几个小时后才百分之十几，这种主药在盐酸中溶解度大，ph1.2时溶解度为4.59mg/mg,在ph6.5时为0.006mg/ml,该主药是ph依赖型的，我们在进行ph6.8时溶出度研究，对照品用缓冲液没办法溶解，加5%盐酸没办法，乙醇、甲醇在该范围也没办法，现在不知道加什么才可以操作；若加吐温1%可以溶解，但是是不是做溶出度的介质里面也要添加？主药在ph6.8的磷酸盐中最大吸收峰在250nm左右和ph1.0盐酸中的最大吸收峰在275nm左右，这样是不是测定时以250nm测定？请谢老师指导。
网友 acai213：
你好！你的问题甚感蹊跷——“对照品用缓冲液没办法溶解，加5%盐酸没办法，乙醇、甲醇在该范围也没办法”。我记得用甲醇和乙醇溶解是完全可以的；经查阅本人以前的试验原始记录，取0.2g原料加2ml甲醇都可溶解！
还望您明察！祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

郭勤
尊敬的谢老师，您好，我是“郭勤”，对于溶出曲线的测定和比较很感兴趣！
现在我们正在做一个低剂量（主药不足1mg/片）仿制品种，主药水中极易溶解，药物主要在肠道发生药效，不吸收入血，药物在水、0.1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定。参比制剂产品标准中：溶出度测定方法为小杯法；溶出介质为100ml磷酸缓冲液（PH5.8，即液相检测用的流动相）；转速为40转/分钟；取样时间为30分钟；限量为80％。
SFDA出版的相关技术指导原则对片剂溶出度研究中规定：在采用F2相似因子比较同一品种不同处方体外溶出行为的相似性时，每条溶出曲线的样本量为12片/粒，取样时间点不得少于3个，且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10％。我们在本品种参比制剂标准溶出曲线的溶出度检测过程中发现，由于本品溶出液仅100ml，尽管每次取样仅取2ml，同时补液2ml，但检测结果均匀性很差，5、8、12、20分钟四个取样点的RSD均大于15％，多次测试仍无法达到”且除第一个取样点外，从第二个取样点开始12片/粒溶出度检测结果RSD不得大于10％”的要求！
针对在本品种实验过程中遇到的问题，我想请教谢老师如下几个问题：
1）对于水中极易溶解，主药在水中、1N盐酸溶液和PH5.8磷酸缓冲液中稳定，药物主要在肠道发生药效的品种是不是可以用控制崩解度来代替溶出度控制？
2）在产品研发过程中进行溶出度研究时，由于采用小杯法测定溶出度，作溶出曲线时多次取样时实验操作误差过大，可不可以采用“单点取样”的方式控制溶出度，比如30分钟取样检测？
3）如果参比制剂15分钟溶出达85％以上，供试品是否只要在15分钟之前溶出度大于85％即可，而不用进行溶出曲线的相似性比较？
恳请谢老师能就上述问题给小弟我提点可行性意见与建议，在下不胜感激！


网友 郭勤：
您好！
想必您研发的药物主成分应为BCS分类系统中的第一类药物。此类药物的普通制剂在进行溶出度研究时，如在转篮法/100转或桨板法/50转条件下，在多pH值溶出介质中（至少四种以上）均具有15分钟溶出量均不低于85%的特性，则可不进行溶出（度）曲线的比较，且质量标准中可考虑不拟定溶出度检查项，而采用“崩解时限”来控制！
您采用的“小杯法、40转”满足以上条件，只要原研制剂与仿制制剂在各pH值溶出介质中（至少四种以上）15分钟溶出量均不低于85%，则无需进行曲线比较。这也是你目前测得的数据精密度较差、无法用于比较的原因所在！详细内容还请参阅皮蛋兄已张贴出的《No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系》一文。
祝好！
上海药检所 谢沐风

农夫山

acai213
谢老师：
您好！前次询问了关于氯雷他定的溶解问题，我先用乙醇溶解，然后加入ph6.8磷酸盐缓冲，主药又析出，再加乙醇，反复进行，最后配成大约9.5ug/mL,乙醇浓度约１.５％，超声后肉眼观察澄清，但过１ｈ左右就有结晶析出。所以配置了一些列乙醇浓度的溶液（３.５％、５％、７.５％、１０％、２0％、３0％），然后过滤后进行紫外扫面，发现波长为２５４ｎｍ左右，出峰位置一致，是否可以说明乙醇加入对测量不影响，或者需要考虑对吸收峰强度的影响。但是没办法证明加入乙醇后是否完全溶解，这个问题应该是难溶性药物的共同问题。请问这样可行吗？或者需要补充什么？
　　第二个问题是：先灵葆雅的开瑞坦在ｐｈ３.８磷酸盐缓冲液中６ｈ溶出都很低，不到20%，这样还有必要把我的仿制药和它比较吗？
第三个问题：在看一个日本的克拉霉素胶囊，发现四种介质中有条曲线在90min左右溶出度开始下降，请问什么原因会溶出度下降？
第四个问题：在《溶出曲线的测定与比较》中，谈到溶出滞后现象，请问什么是溶出滞后现象？
我的问题可能比较多，让谢老师费心了！
网友 acai213：
你好！你的问题我来逐一回答。
(1)  溶出度测定用对照品溶液配制较为困难时，建议先采用甲醇或乙醇溶解后再用溶出介质稀释的方法（最终有机相比例建议不超过5%为佳）。如配制后主药过一段时间会析出，建议在析出前测定即可。
(2)  此问题问得好、为共性问题——即原研药溶出量较低时导致不利于溶出曲线的比较。此时，可增加转速或添加表面活性剂（浓度从0.01%递增）直至最终溶出量达80%以上，再以该溶出条件测定仿制品予以曲线比较。
(3)  猜测为主成分溶出后在该溶出介质中不稳定、有所降解所致！
(4)  溶出滞后现象即溶出曲线为一“S”形，含义为从0分钟至5~10分钟间几乎没有任何溶出。采用具有在线检测功能的溶出仪便可精确测得。部分原研制剂便具有此类特性（为当初研制时有目的为之），故请研发时应予以注意。
以上拙见还请斟酌定夺！
上海药检所 谢沐风 3/5/2009 8:14 PM

农夫山

acai213
谢老师：
您好！关于前面溶出延迟现象解释，我有点疑问，（1）为什么要对有这种现象的片子要进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？（2）在《溶出曲线的测定与比较》中第4页“用于其它各事项”是不是指变更情况等？（3）在溶出试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢？（4）如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗？
网友 acai213：
你好！所提问题愈发深入、足见你精益求精、格物致知之精神……
（1）  为什么要对有这种现象的片子进行校正后才能比较呢？不校正就不可以比较吗？
【回复】经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》中如此表述：当参比制剂有溶出延迟滞后现象时，不一定必须对溶出曲线采用延迟时间校正后再行比较，直接比较亦是可以的。但前提是仿制制剂与参比制剂的延迟滞后时间差必须在10分钟以内。
【注】由于日本仿制药众多、故日本厚生省药品管理局陆续出台了  《仿制药生物等效性试验指导原则（主要针对固体制剂、其中有详尽的溶出度研究方法）》、  《含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则》、  《口服固体制剂处方变更（含其他变更）后生物等效性试验指导原则》、  《固体制剂改变剂型后生物等效性试验指导原则》，以及这些指导原则的《疑难解答》。本人于去年上半年翻译了以上所有内容的最新版（2007年版）、并加入了个人注解与诠释，共六万五千字。国家药监局新药审评中心内部刊物《药品审评论坛》于2008年第3期刊登了其中的  《仿制药生物等效性试验指导原则》。
本“子版”自推出以来，受到广大业内人士的厚爱与期待！本人近日即委托版主“皮蛋兄”将以上所有内容张贴出供大家下载学习，从而与众人共分享、同黾勉！“采用延迟时间校正溶出曲线的具体实例”届时请详见《仿制药生物等效性试验指导原则——疑难解答》部分。
（2）  在《溶出曲线的测定与比较》中第4页“用于其它各事项”是不是指变更情况等？
【回复】是的、“用于其它各事项”是指“各类变更”，如工艺变更、生产规模放大、辅料来源变更、处方变更、生产场地变更等各种情况。
（3）  在溶出度试验时，配制难溶性药物对照品溶解，先用有机溶剂溶解，然后用其它介质定容，是不是只用目测不混浊等就认为完全溶解呢？
【回复】是的。肉眼观察，轻微振摇时无任何固体颗粒悬浮、即可。建议勿采用“有机溶剂溶解，再用溶出介质定容”的方式。而是采用：有机溶剂溶解并配制成一个高浓度的浓溶液在一容量瓶内，随后精密量取适量分别用多种溶出介质稀释的方式；同时该浓溶液还可放置在冰箱内保存以待其后使用，如此便可做到“事半功倍”！
（4）  如果在某种溶出介质中测出原研药溶出很低，比如6h才百分子十几，那有必要再通过加表面活性剂在溶出介质中来提高后进行比较吗？
【回复】有必要。否则原研制剂如此之低的溶出量，不利于仿制制剂与其比较。
祝好！
上海药检所 谢沐风 3/7/2009 9:54 AM

大呆子

农夫山同学辛苦了，谢谢分享

农夫山

acai213
谢老师：
您好！已多次向您请教，您都耐心回答。现衷心表示我的感谢。对于您说的那几本译著，我正期待。现有一下问题请教老师：（1）在溶出度曲线比较的时候，不用f2因子时，在“参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较“，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似？（2）请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线的地方？（3）在溶出度试验时，往溶出介质里加入Twteen 80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法，比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入
Tween 80，确定需要的量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗？
......
网友 acai213：
你好！大家一起讨论交流、彼此切磋，共同进步，本人亦深感喜悦！
（1）溶出曲线比较时，如不采用f2因子，在“参比制剂溶出量40%、85%的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较”，是不是用两样本t检验来判断结果是否相似？
【回复】不是的！经查《日本仿制药生物等效性试验指导原则》中的规定，两者平均溶出率差均在±15%以内，即可。
（2）请问哪里可以查阅美国、日本关于药品四条溶出曲线？
【回复】 美国FDA的CDER属下的仿制药办公室于2004年始，在其网站公布出了一条标准溶出曲线测定方法，当然该条曲线是最能体现本品内在品质的。网址为：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/
日本“标准四条溶出曲线库”、即“日本橙皮书”网址为：
http://www.fpmaj-saihyoka.com/
你可自行前往查阅。
（3）  在溶出度试验时，往溶出介质里添加Twteen-80，关于量的研究从低到高逐步探求，是否可以有简便的方法？比如通过超声溶解片子标示量的主药，通过从低浓度到高浓度加入Tween-80确定需要量，然后就能进行溶出度试验了，而不用在溶出度试验中来从低浓度到高浓度研究，这样可以吗？
【回复】 你之想法没有考虑到制剂因素，仅从主成分原料药予以了考虑，所以在下认为不可取。置于简便方法，可以每个浓度仅采用三个溶出缸试验予以摸索，确定后再进行多样品测定。
以上拙见还请斟酌定夺为盼！
上海药检所 谢沐风 3/9/2009 9:24 PM

农夫山

caoxianfeng
尊敬的谢老师，您好，我是caoxianfeng，对于溶出度体内外相关性很感兴趣，请问：
1 溶出度方法建立时，如何保证其体内外相关性？
2 是否需要设计完全模拟人体环境的仪器（从胃到肠）研究新药的体内外相关性？
网友 caoxianfeng：
您好！
第一个问题，我就“创新药”与“仿制药”分别作答：
(1)创新药 对于新型药物制剂（或者对于新型制剂），应以尽可能地在多pH值溶出介质中具有较高溶出量或尽可能地在多pH值溶出介质中具有缓释释放特性为出发点，对于同时试制/研制出的数个处方予以评估，筛选出生产工艺和处方辅料中影响生物特性的关键性因素，并继续采用以上溶出度试验的方法将这些关键性因素不断优化，以至于寻找到能够区分出这些因素优劣的溶出度试验条件来，并相应地试制出“好、中、差”三种处方样品。然后逐步通过动物（主要以Beagle犬为主）、个别人体试验来确证这三种处方在人体内的差异性，并不断完善这三种制剂在体外溶出度试验的差异性和在动物（个别人体）体内差异性的关联，从而确立“体内外相关性”；最后规模化生产出最为优良制剂进行新药临床试验验证，并最终科学、合理、系统化地拟定出该新产品质量标准中的溶出度试验参数。
(2)仿制药 对于仿制药、体外溶出度试验是“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；是原研固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种映射与载体。由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！此时，它已不再是单纯为建立体内外相关性而“诞生”的了！通过仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线的比较，便可不断优化处方与工艺，从而使仿制药内在品质无限趋近于原研药，使生物等效性试验成功率大大提高！
您亦可再详细参阅我已张贴出的相关文章……
第二个问题，从以上回答可知不需要设计出“完全模拟人体环境的仪器（从胃到肠）”了！
顺便提及：在新药建立体内外相关性时，如体内结果已较为理想，却找不出能够区分出“好、中、差”三种处方的体外溶出度试验条件时；或是仿制药研制时，如生物等效性试验失败，可在体外溶出度试验采用经典的一法、二法却找不出彼此差异性来时，就需要新型的溶出度试验装置了！这便是美国药典出现溶出度试验装置三法~七法的原因所在、根源所在！
以上拙见还望众多网友批评指正！
上海药检所 谢沐风 3/12/2009 8:48 PM