【瞎想】研发过度，也是一种忽悠

仲夏秋夜云

【瞎想】研发过度，也是一种忽悠

最近一系列的新政让人有老话重提。制药圈围绕着临床、数据完整性、一致性、研发价值等等展开了讨论。很多人都在质疑仿制药的研发质量，更有不少研发人员自己打出了“吃药只吃原研药”的口号。问及他们对于国产3类、6类药物的缺乏信心的原因，他们却有些答不上来。
研发人员不作为吗？

我看不是。研发人员的苦也是众所皆知。国内研发人员的待遇普遍较其他行业同学历人员低，一群人没日没夜守在实验室，天天担心自己得上职业病。
那么中国的药物研发人员在做什么？明明那么忙，为什么培养出一个个让生产人员在背后骂娘的产品？为什么弄出一个个自己都不愿意买单的产品？
小妖是做研发出身的，有过那么一段在实验室拼命工作的经历。回想一下，我们那么忙，在做什么呢？

曾经的《新药保护和技术转让的规定（局令第4号）》（已废止）中有一句话“第十条　申报已撤销保护的新药应参照申请仿制药品的程序办理。对申报资料的基本要求为：质量标准不得低于原研制药品的质量标准。”这个规定已经废止，但这句话深刻烙印在第一代产业化药物研发人员的心目中。

入行第一天，老师就告诉我，我们的产品质量标准必须比原研药好，因为法规规定的，如果质量标准比不上原研药，压根儿就不会被批准。另一方面，这句话被各种指导原则引用，并且深刻地影响了一批人。如果你身边有研发、注册、质量管理人员，你会发现，很多人告诉你：仿制药的质量标准应该比目前的产品好，不然不会批准。“目前的产品”，在很多人的心目中，或者这个行业的潜规则中，这句话的比较对象已经严重拓宽。有不少人的理解是：已批准产品。也就是说，如果你现在研发的仿制药质量标准低于已批准的产品，那么就是不合格的，不会被批准的。很多研发注册人员能拿出一堆例子来证明这个观点，甚至有不少省局老师也认可这个观点。认可这个观点的理由基本如下：
1、申报3类减免临床是基于临床前研究的科学性。也就是说，原研药上市，仿制药可以减免临床，这个本来是不合逻辑的。他家的药安全有效，不代表仿制品就安全有效。但如果你能证明你的产品质量高于他家的，那么减免临床这件事就有逻辑可循了，属于科学推断。因而仿制品的质量标准应该不低于原研药。
2、目前市场是很多产品竞争激烈。如果你的产品质量标准虽然高于药典，但低于市场上已经批准的同类产品，那么在供大于求的情况下，监管部门还是希望更多质量更好的产品上市，因而你的产品不报也罢。

以上两个理由，小妖已经听得耳朵生茧。小妖就想问一句：什么叫做质量标准不低于？

深刻的记得，曾经的我们在一味降低有关杂质的含量。因为所有人都告诉我们，你的产品，质量标准必须高于原研药。而有关杂质就是安全性标准之一，必须是极低的。小妖承认有关杂质是一个安全项，可是它的“低”是不是应该有个限度？口服制剂，当它低到1%的时候，你做出0.5%有没有意义？有些低风险产品，当1%可以忽略不计的时候，实际研发中非要花大力气控制在0.5%以下，就是为了争取一个“质量标准不低于”。这算不算一种研发的浪费呢？

我们一味地追求所谓的高纯度，因为纯度、含量也是关键项啊。有时候，一个API，标准95%，必须抬高到97%，然后又6类的，提高到98%。目的是什么？总好像这么做之后，就可以把竞争对手关在市场之外了。因为所有人都有那么一个潜意识，“比已批准产品质量标准高”。可是97%和98%的纯度，这样的差异在科学上真的有意义吗？没有一百分的人。小时候我们就知道，60分提高到66分并不难。可是98分要提高到100分，那可能就是运气+实力的考验了。做不到怎么办？不可否认，确实有人为了追求“高标准”而造假的。这里包括把不稳定的产品做稳定了。其实如果原研药的有效期是24个月，稳定性考察定为36个月。而仿制品能够真实地考察稳定性，甚至同步研究比较，只能够证明24个月内相似，它申报18个有效期又有何不可？

药品的质量标准不低于，标准在哪里？临床前的研究，没有体外活性，一切都是白搭。API含量再高，制剂的时候，也无非就是这点含量，每片用“5mg/片”来标示而已。口服制剂慢慢做得比注射剂要求还高。因为一句“质量标准不低于已批准产品”，化学药就随便调整指标或增加无关紧要的检测项目，而中药就把本来合煎的改为单煎，水提的改为醇提，为增加含量做好基础，标准提高了，药做假了。

印象中，小妖曾拿着各种指导原则、指南来制定研发计划，重点研发其中几个标准，因为我们告诉自己：精力有限，就做药监局必须让我们做的。我们没去考虑过，某个标准高一些是不是有意义，某个标准低一些是不是增加了用药风险，哪些标准项目和产品的安全有效有关，是不是可以增加一些项目来检定活性，证明有效性。我们跟着原研药的标准和指导原则来划定我们的标准，制定我们的研发计划，却从来没有“我证明我可以”。

关于很多人坚守的“质量标准不低于已批准产品”的理由，小妖不禁反驳一下。
1、3类减免临床，前提确实是要证明仿制产品质量不低于原研药。但这不是每个项目要高于，而是需要证明“我可以”。需要通过体外活性、稳定性等一切数据来证明自己的“一致性”，而不是粗暴地核对每一项或者其中几项质量标准是否不低于原研药。
2、产品标准如果低于市场上现有的标准就没有上市意义？这个还真得看。其实如果你把药品当做商品，那么市场就有市场规律。竞争激烈了，自然有人退出，有人降价，有人做营销。被不被市场认可，那是企业决策接受考验，这和能不能被批准应该是两回事。监管部门如果担心产品质量下滑，可以不断地修订产品质量标准，出台药典增补本，明确产品的最低标准。

有人说，中国的药物研发做得不好，蒙混过关，不为生产考虑，甚至有人说研发人员都在造假。其实研发人员挺忙的，只不过有些研发点就有点矫枉过正了。我们从追求“把它合成出来”，转而追求“高纯度低杂质”，接着又是“结合活性高”……时代在对研发行业提出不同的要求。在缺医少药的年代，我们追求“有”，有了之后，我们追求合规，有行业合规体现之后，我们追求“高质量、有效”……在一窝蜂的研发热潮之后，在这次新政集中出台的物理降温之后，我们是不是该考虑一下“科学”。
有人说，笨鸟先飞。可是一直很努力，不代表做的事就是有意义的。先飞的笨鸟也不一定会飞对方向。研发人员很忙，忙得却没有得到各方面的认可。曾经，我们跟着法规、审评倾向来做研发，现在是不是到了从科学的角度来制定研发计划呢？注意了，《新药保护和技术转让的规定（局令第4号）》已废止。

大呆子

因为一句“质量标准不低于已批准产品”

化学药就随便调整指标或增加无关紧要的检测项目

中药就把本来合煎的改为单煎，水提的改为醇提，为增加含量做好基础，标准提高了，药做假了

masterwufeng

一直很努力，不代表做的事就是有意义的。先飞的笨鸟也不一定会飞对方向。研发人员很忙，忙得却没有得到各方面的认可。曾经，我们跟着法规、审评倾向来做研发，现在是时候从科学的角度来制定研发计划了！

北重楼

其实归根到底还是理念问题，理念突破遇到瓶颈，我们做药的好坏关键是临床疗效和安全，这个和质量标准有关系，但是不一定成正比的，比如你杂质越低，你是安全了，但是疗效呢，以溶出度来说，更不是溶出越快越好的，我们现在很多时候忘记了决定药品的好坏不是产品的质量，而是工艺，判断的标准被政策引导成质量标准，却忘记了临床……

XQW

官是中的人治

枫子

《新药保护和技术转让的规定（局令第4号）》已废止。法规目录还没更新，谢谢提醒

yuansoul

颗粒剂 做 粒度检查的目的是？

赵旭锋

大呆子 发表于 2015-8-11 14:32
因为一句“质量标准不低于已批准产品”

化学药就随便调整指标或增加无关紧要的检测项目

这段时间写了个提取工艺的研究方案，小妹说，我的方案有问题
研发一定要得出最佳工艺来，不要弄范围出来

diqiang_pgy

值得发人深省

susu02

作为一个苦逼的奔波在一线的研发人员，不得不说出心中的各种痛，所谓药的研制，是各种化学方面的问题，最终经过上刀山下火海的优化路线最终总算可以放大了，可是体内毒性太大、代谢有点快、、、、一系列的药效学与药动学PK下来，无情的被PS掉了，Money打水漂了，领导不开心啊，所以在临床申报以及生产申报的时候各种钻空子，又开始苦逼申报人员了、、、