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药品探索性研究起源
自2008年开始，国家食品药品监督管理局对国家药品评价性抽验模式进行改革，由原来的分散抽验改为现在的分散抽样、集中检验，由“检验--合格率--药品质量公报”模式转变成“检验--探索性研究--综合评价--发警告函或直接飞行检查”模式。
何为药品探索性研究？
探索性研究是指：在国家药品抽验过程中，除按照国家药品标准进行检验并判定药品是否符合标准规定之外，针对可能存在的质量问题，应用国家药品标准以外的检验项目和检测方法对药品质量进行进一步分析研究的过程。探索性研究依据总局发布的《国家药品计划抽验质量分析指导原则》（食药监药化监〔2014〕93号）开展，主要从处方、原辅料、生产工艺、包装材料等方面对可能影响药品内在质量的相关因素进行研究。
探索性研究结果不作为判定药品合格与否的依据，可为进一步提升药品质量水平、加强药品监管提供技术支持。
国家评价性抽验，是怎么样进行的探索性研究的？
国家评价性抽样，目前主要从处方分析、工艺分析、常规法定标准检验分析、探索性研究、总结建议几个步骤。本文仅从中药探索性研究话题开始，揭密它是怎么样研究的
其中探索性研究主要从有效性、可控性（掺伪、掺杂、是否足额投料、指纹图谱、多指标含量测定等）、安全性（二氧化硫检查、黄曲霉毒素检查、有机氯农药残留、重金属及有害元素、染色剂的检查、违规添加防腐剂及用量（特别是儿童用药）、非法添加化药如安神类、风湿类等 具体研究的步骤如下：
1、 处方分析 针对从市场上抽回的同品种不同厂家样品，进行列表分析执行标准、各药味处方量对比、辅料对比进行分析，找出不同点和差异。 2、 工艺分析 针对从市场上抽回的同品种不同厂家样品，列出其工艺流程图，找出不同点和差异。 3、 按照法定标准，按常规方法全检进行评价分析 1） 性状，所有厂家品种集中一起，对比分析性状差异，拍照 2） 鉴别，所有厂家品种薄层色谱，集中一起，对比分析差异，拍照。 3） 检查：水分、粒度、崩解、片重（装量）差异……，一一列表分析。 4） 含量：列表分析。
掺伪、掺杂：原药材处方分析，是否含有易掺伪、掺杂的药材，如果有，建立相关的方法，对易掺伪、掺杂的药材进行“非标检测”
是否足额投料：针对法定标准，未建立鉴别或含量测定的药材，采用非标方法建立相应的薄层鉴别（通过薄层鉴别，能够快速鉴别出方中各味药的投料情况。能够鉴别出中药投料的“真、伪”）、特征图谱、含量测定，以评价是否足额投料或不投料性况
指纹图谱：企业内批次重复性；企业间一致性
多指标含量测定：制剂整体性研究
投料规范性研究（使用掺伪、掺杂的药材投料，使用伪品投料、不投料，少投料），以下示例，均为各药检所在进行国家评价性抽验探索性研究中成药，对所含药材进行针对性的检测，根据药检所公开培训资料整理。
已进行探索性研究方向示例： 1、丹参与紫丹参、滇丹参混用 2、酸枣仁与理枣仁、枳椇子混用（检验方法：检测波长：320nm。以斯皮诺素、6′′′阿魏酰斯皮诺素为对照品，理枣仁为对照药材。结果判定：应检出斯皮诺素、6′′′阿魏酰斯皮诺素；不得检出理枣仁特异黄酮，如检出，其紫外光谱不得与理枣仁特异黄酮相同。） 3、五味子使用南五味子替代投料或掺入（对南五味子中特异成分五味子酯甲进行检查，检测波长250nm。） 4、麦冬，使用山麦冬投料（山麦冬来源有湖北麦冬、福建麦冬。各麦冬指标性成分：麦冬: 麦冬皂苷D；湖北麦冬：山麦冬皂苷B；福建麦冬-短葶山麦冬皂苷C）
5、珍珠粉与贝壳粉、牡蛎粉等掺假 6、鹿角胶中牛皮源、驴皮源成分的检测 7、龟甲胶中牛皮源、驴皮源成分的检测 8、阿胶中牛皮源成分的检测 9、阿胶是否投料或替代投料（HPLC/MS/MS方法，已查出有企业未投料） 10、牛黄鉴别种类（HPLC-ELSD、HPLC/MS/MS法鉴别牛黄种类）在检出牛磺胆酸、甘氨胆酸、胆酸和去氧胆酸四个特征峰的基础上，天然牛黄中牛磺胆酸与胆酸峰面积之比大于2.0，且不得检出猪去氧胆酸；体外培育牛黄中牛磺胆酸与胆酸峰面积之比小于1.5，且不得检出猪去氧胆酸。人工牛黄可检出猪去氧胆酸。
11、含蜂蜜辅料制剂，对蜂蜜辅料的质量的评价（HPLC-ELSD法）蜂蜜含麦芽糖不得过5%；果糖与葡萄糖含量的比值不得小于1.0。 12、川贝母来源（DNA方法） 13、冰片中的樟脑 14、银杏叶提取物非法改变提取方法，违法添加槐角苷 15、乳香、没药的掺伪，掺入松香（HPLC鉴别松香酸）
16、大黄掺伪，一般掺土大黄（TLC鉴别土大黄苷） 17、三七茎叶替代三七投料（HPLC，检测三七茎叶皂苷） 18、羚羊角是否投料（显微鉴别法，已查出有企业未检出羚羊角） 19、人工麝香，是否有投料（GC/MS/MS方法，已查出有企业未投料） 20、血竭投料量分析（HPLC测定血竭素）
21、黄连染色（目前市面上黄连价格较贵，许多不法商贩使用提取过或质量差的黄连染色，使其颜色鲜亮，以假冒真。常用染色剂：金胺O，采用HPLC法。）
22、血竭染色方面，（HPLC法检出苏丹I、IV） 23、朱砂染色方面（常用染色剂808猩红） 24、朱砂可溶性汞（朱砂为“有毒”中药，处方中含有大量朱砂，因此该药是否有毒，是大众关注的重点。研究资料显示：朱砂中97%以上为不溶性成分硫化汞，不能被人体溶解吸收，对人体无毒害作用，少量的可溶性汞是可能被人体吸收的，具有危害性。采用恒温孵育、ICP/MS测定方法，对其可溶性汞进行评价。结合工艺分析，20批产品中多数生产企业的朱砂工艺多采用直接粉碎法，而未超出限度的样品，其生产工艺多采用水飞法。因此，提示“水飞”工艺在朱砂炮制中的重要性！处方中朱砂的工艺急需改成水飞法！） 25、雄黄中可溶性砷盐
26、青黛有染色掺伪情况（孔雀石绿染色，薄层色谱可鉴别） 27、白矾存在重金属及有害元素超标的风险 28、冰片掺樟脑（可用GC检查）
二氧化硫检查 黄曲霉毒素检查 有机氯农药残留 重金属及有害元素 染色剂的检查（针对处方中含有易染色药材，详见下图28种易染色的中药材） 口液夜违规添加防腐剂、以及防腐剂用量（特别是儿童用药） 安神类药的非法添加（常用的22种安神类药物：巴比妥、苯巴比妥、扎来普隆、异戊巴比妥、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑仑、司可巴比妥、三唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、地西泮、咪达唑仑、氯氮平，青藤碱、氯美扎酮、盐酸文拉法辛、佐匹克隆、氯苯那敏、罗通定。） …… 其它补充检验方法批件见下面图（注：图片摘自来自中国食品药品检定研究院中药民族药检定所 鲁静的PPT）：
对上述的方法，对所针对的品种探索性研究，进行汇总，评价该品种目前整体质量状况。 并将所有厂家同品种，进行综合打份，排列出厂家质量优劣顺序。 探索性研究后，会形成一份结果报告，包括：对该品种的法定标准修订建议，对工艺、处方；药品说明书、内包装、包装标签，以及对企业的控制建议等，最后报送给CFDA，作为监管的参考。
对于在探索性研究过程发现问题品种的企业，CFDA会发布“风险警示函”，收到该函的企业要小心了，也许飞检组已到你们厂门口了。
药企如何应对？
作为中药企业有可能被“误伤”，也即药企购买了非法掺假或掺杂、染色的药材，而进厂时有可能未能发现，投入了中成药生产，结果被探索性研究检查出来，药监局飞行检查，很可能GMP证书就此被收了。
不管是有意，还是无意。作为中成药生产企业，都应该做好应对工作，充分地评估自己的产品可能存在的风险，特别是中药材的来源可能存的非法掺假或掺杂、染色的药材现象，要制订好积极的应对措施，刻不容缓。
风险评估可以参考以下表格样式，以复方丹参片为例： 品种 | | | | 复方丹参片 | | 1、 丹参与紫丹参、滇丹参混用。 2、异性有机物不合格 3、三七可能混有芦头，导致三七茎叶皂苷检查不合格。 4、冰片可能掺有樟脑
| 1、 培训采购、检验、药材验收人员识别紫丹参、滇丹参；建立丹参伪品紫丹参、滇丹参药材标本，并培训检验人员。 2、 丹参浸膏内控标准增加异性有机物检查 3、培训采购、检验、药材验收人员识别芦头；三七药材内控标准，增加三七茎叶皂苷检查。 4、 冰片目前法定标准已有樟脑的限度检查。做好进厂把关即可。 |
另附：28种药材染色的非标方法目录，具体方法可到蒲公英论坛下载。
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发表于 2016-1-26 21:27:17
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