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本帖最后由 北重楼 于 2016-6-8 08:59 编辑
【原创】两家人工牛黄原料药企业因群众举报被飞检并导致行业专项检查
2016年06月07日CFDA公布了关于重庆格瑞林药业有限公司和白云山东泰商丘药业有限公司违法生产人工牛黄原料药的通告（2016年第96号），两家企业都是由于群众举报被飞行检查，飞行检查日期均于2016年04月14日开始，处理结果都是封存其库存人工牛黄原料药，收回相关《药品GMP证书》，责令企业召回已销售产品，对企业违法违规生产行为立案调查； 公告第4条还要求使用上述两家企业人工牛黄原料药的相关制剂生产企业应开展风险评估，发现问题及时上报所在地省级食品药品监督管理部门，必要时采取召回等风险管控措施，确保产品质量安全。 公告第5条要求地方省局于2016年7月10日前对行政区域内人工牛黄原料药生产企业开展专项检查并报送CFDA，重点检查人工牛黄及所需物料的生产质量控制情况，特别是动物脏器来源的胆红素、胆酸、胆固醇等物料的检验和供应商审计。 小编查询了一下国家局网站：人工牛黄目前国内共有22家原料药企业生产，具体详见附件1,但是使用人工牛黄原料做制剂的厂家有992家，主要制剂品种18个：人工牛黄甲硝唑胶囊、人工牛黄片、复方小儿退热栓、牛黄上清软胶囊(人工牛黄方)、小儿氨酚黄那敏片、小儿氨酚黄那敏颗粒、氯芬黄敏片、磺啶冰黄片、复方氨酚那敏颗粒、氨咖黄敏胶囊、小儿氨咖黄敏颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒、小儿氨酚黄那敏片、氯芬黄敏片、复方氨酚烷胺片、复方氨酚烷胺胶囊、复方氨酚烷胺分散片、氨金黄敏颗粒。 本次人工牛黄原料药违法事件引发的行业专项检查并不是第一次，早在2015年就已经发生过了银杏叶提取物、胸腺肽、多组分生化药品等，这意味着以问题为导向的飞行检查成果辉煌，应该点赞一下。 白云山东泰商丘药业有限公司飞行检查缺陷： 一、该企业对人工牛黄原料药物料供应商的审计存在重大缺陷。该产品物料唯一供应商为商丘天祥生物科技有限公司，该供应商生产地址为河南省商丘市新建南路277号，系租用白云山东泰部分厂房。白云山东泰商丘药业有限公司质量部门曾对上述供应商生产质量情况进行审计，但审计内容仅包括企业名称、性质、地址、物料名称、法人代表、营业执照、税务登记证、机构代码证和质量保证协议，未根据人工牛黄产品质量的属性对供应商生产设施及环境、质量管理等进行评估，对人工牛黄上游产业链供应商审计和管理要求严重不足。经延伸检查，该供应商生产设施简陋、环境脏差，不能提供生产记录、检验记录等。
【吐槽】新版GMP第十章第七节供应商的评估和批准从255-265条共11条详细地对药企的物料供应商管理做了具体要求，其中对于现场审计“第258条 现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。”可惜从目前国内2015年发生的胸腺肽、多组分生化药品专项检查均说明了部分药企在这一块薄弱，此外也说明了新版GMP虽然已经实施了五年，但是一些理念并未深入贯彻。供应商管理是物料管理的源头，是产品把控的第一关，如果这个源头有问题，后面就算做的再好都是白搭。
二、对人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查，发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。
【吐槽】系统时间修改是涉及了现在最热门的数据完整性，时间作为最重要的元数据，将成为未来检查的一个突破口。
三、对该企业人工牛黄的批生产记录和批检验记录进行抽查，发现个别批次存在总混工序生产时间和成品检验时间相矛盾，如20160314批总混的生产时间为2016年3月15号9:00～9:15，检验时间为2016年3月15号8:27～8:34；20160308批总混的生产时间为2016年3月9号9:00～9:15，检验时间为2016年3月9号8:33。
【吐槽】生产时间未结束，检验已经开始，这种时间上的矛盾除去企业造假还有一种无意的过失需要药企注意，就是车间的钟表和检验仪器的时间是否都是定期按北京时间进行了校准，否则真有可能出现类似问题。 重庆格瑞林药业有限公司飞行检查缺陷： 一、出租出借人工牛黄原料药生产资质。该企业为承包人提供生产厂房和检验仪器，承包人负责原辅材料的采购、生产过程管理及成品销售等。企业按销售金额的2.5%-3%向承包人收取费用。
【吐槽】企业的生产批件和生产许可证、GMP证书等资质是不能租借的，这又是一条红线，踩了哪天就爆炸了。
二、涉嫌外购人工牛黄贴牌进行销售。人工牛黄原料药销售数量、生产数量、以及与原辅料的购进数量不相一致，如2015年1月以来，财务帐显示销售此日期后生产的人工牛黄原料药为45745kg，而相关生产批记录显示仅生产32154kg；按企业申报的处方投料，生产上述32154kg人工牛黄需要牛胆粉6854kg，胆酸1926kg，而企业检验台账显示仅采购牛胆粉3865kg，胆酸1079kg。企业人工牛黄原料药销售数量大于生产数量，显示该企业可能存在外购人工牛黄贴牌的行为。
【吐槽】该条说明了CFDA检查已不是只检查GMP记录，对于财务发票、财务帐都可能会检查，年初CFDA还和税务总局签订了合作，昔日的两套账，一套对内，一套对外已经成为了检查突破口，所以还是老实些好，晚上回家好睡觉。
三、该企业《人工牛黄工艺规程》（文件编号：TS-9YL00201-00）中，未明确所用原辅料的来源、前处理方法和保障原辅料质量的措施；未按照人工牛黄工艺规程制定岗位操作规程。
【吐槽】翻了GMP条款“第170条 制剂的工艺规程的内容至少应当包括： （一）生产处方： 1.产品名称和产品代码； 2.产品剂型、规格和批量； 3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。 （二）生产操作要求： 1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）； 2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号； 3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）； 4.所有中间控制方法及标准； 5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度； 6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； 7.需要说明的注意事项。 （三）包装操作要求： 1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式； 2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码； 3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置； 4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等； 5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对； 6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准； 7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。” 没发现条款要求明确原辅料的来源，倒是看到“第165条 物料的质量标准一般应当包括：……3.经批准的供应商；………”有要求，还是说另外有什么规范要求。
四、未严格按照《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料规定的生产工艺生产人工牛黄。《人工牛黄工艺规程》、人工牛黄药品注册申报资料要求胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前进行粉碎过100目筛操作，球磨时间为5小时，球磨结束过120目筛后混合。实际生产操作中，胆红素、胆酸、牛胆粉、胆固醇、葡萄糖酸钙称量前未进行粉碎过100目筛操作。球磨时间为6小时，球磨后过100目筛，然后再混合。
【吐槽】现场操作与工艺规程、注册工艺不一致是属于不按照工艺生产，是擅自更改工艺，根据以往经验，抓住了就很危险，这也给药企对产品工艺研发提出了要求，以往那种不顾规模化生产实际的只在实验室成功的工艺就不能再申报了，要从研发开始就把工艺做扎实了，不但要能申报下来，更重要的能持续稳定的生产出来。小编在想不按注册工艺生产的原料药是不是应该算假药呀，退一步来说至少应该是劣药吧，也就是不合格，使用不合格的原料生产的制剂就算检测合格，是不是也应该是劣药，不合格呀，那是不是使用了重庆格瑞林药业有限公司生产的人工牛黄的制剂企业就应该启动召回呀，顺便把它从合格供应商名单中下架呀；还是说风险评估一下就不用召回了 。
五、未对部分主要物料供应商进行审计。如牛胆粉、胆红素、胆酸、猪去氧胆酸、葡萄糖酸钙等主要原材料的部分供应商未进行审计。
【吐槽】不管怎么评估分类，对于主要原材料都是要进行现场审计的，企业如果偷懒省钱，那么迟早会受到影响，比如之前的银杏叶提取物事件影响了大多数的银杏叶制剂厂家，对于制剂企业更要注意这个，不能只相信资质材料，应该现场审计，将物料上游供应商的风险控制好。
六、人工牛黄原料药及其使用的物料均未建立入库台账、出库台账、验收记录，货位卡不保存，不能追溯人工牛黄原料药生产使用的物料的验收、入库、出库，以及物料供应商、生产商、批号、数量等信息。不能追溯人工牛黄原料药的入库、出库，以及批号、数量、销往单位等信息。
七、未建立人工牛黄原料药的发运记录，未留存药品销售凭证，不能从销售部门追查每批原料药人工牛黄的销售情况。
八、人工牛黄原料药批生产记录中未记录物料的批号或编号、生产企业或供应商，根据批生产记录不能追溯物料的来源和流向。
【吐槽】6、7、8这三条缺陷都是涉及到物料和产品的追溯性问题，这是GMP的基本要求：记好你所做的。在未来的GMP认证检查、跟踪检查、飞行检查，可追溯性问题应该是一个重点检查突破口。除了仓库和车间的物料台帐，实验室的试剂、标准品、对照品、培养基等台帐、领用记录是不是也会成为飞行检查的重点，通过这个检查是不是就能发现企业是否对物料和产品按要求全检。
附件1:人工牛黄原料药厂家汇总表 人工牛黄原料药厂家汇总表
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发表于 2016-6-8 08:57:55
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发表于 2016-6-8 11:16:47
