国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答

xieya0072

国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答

近期，药品生产工艺一致性核查征求意见稿的相关话题在各种论坛中不断地发酵，引起医药行业同仁的广泛讨论，国家局也积极响应，CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，释放了一些积极的信号。

1、药品生产工艺一致性核查，势在必行，国家局已经酝酿很久，严格按照习主席四个“最严”要求，落实食品、药品生产主体责任，保障食品、药品质量安全。

2、CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块，意图明确变更研究和补充申请中大家关注的一些问题，指导和推动本轮药品生产工艺一致性核查。

通过对近期发布的2期问题解答的研读，有两点体会：

1、关于药品生产工艺一致性核查国家局和地方省局的职责还没有明确。期望总局在这次药品生产工艺一致性核查充分做好顶层设计，明确国家局、省局、企业的职责。例如本次解答中明确了三类变更只是研究的内容不同，没有要求三类就一定上报国家局。但如果没有国家局批准的比昂更批件，在实操层面检查员和省局可能不敢认可企业II、III类变更不上报国家局的结果。

1、对于变更的I、II、III类，是不是I类和II类变更只要在省局备案或审评，III类变更才报国家局审批？ 【答】《药品注册管理办法》将补充申请根据事项进行分层申报、审批管理，分为国家局审批事项、省局审批事项和省局备案事项；SFDA发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》按照变更程度将这些事项又分为I、II、III类变更，按照各种变更对产品质量、安全性、有效性可能产生的影响程度分类，指导申报单位按照变更程度大小进行相应的研究验证。进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。

2、关于药品生产工艺一致性核查中如何突出企业的主体责任；企业对生产过程风险的分析评估，监管部分能否给予一定的认可。

国家局本次工艺核对征求意见稿关于变更处理的依据仍然依据现有2005、2008年制定变更指导原则。为符合2010版认证需求，注射剂车间大都进行了升级改造或新建，大部分注射液生产的灭菌柜发生变更、对应的装载方式均发生变化；大部分冻干粉针冻干机容量和性能发生变化、对应冻干曲线和冻干时间均作了调整，上述变化企业均作了响应的变更验证，但大都没有向国家局提交变更的补充申请。现有变更指导原则把上述变更定位Ⅲ类变更，意味行业大部分变更都是未经过批准的不合规生产。

在实施上述变更时，企业都在承担药品生产的责任，响应国家局和2010版认证要求，积极做好相关厂房验证、设备设施验证、产品生产工艺验证、清洁验证等工作。有些新建厂房还涉及产品转移生产场地验证及核查再注册工作，在产品转移生产场地验证及核查再注册工作中北京局严格按照3批产品，6个月稳定性考察、现场抽样、送检、药检所检验合格、审评后下发批件等一系列严格的流程才完成产品转移生产场地的流程。省局、企业在产品变更转移生产场地过程中投入了大量的人力、物力、财力以及时间等成本，这部分工作国家局是否认可这些对应的工作。

药品注册管理办法在变、药品生产质量管理规范在变，建议监管部门与时俱进，用发展的眼光进行《变更指导原则》定期修订，以适应技术发展、设备提升、监管理念等变更变化；现有《变更指导原则》将正常的设备变更累计放大变成整个行业的合规性问题，。

希望医药行业人士积极推动本次征求意见稿的完善，结合欧美等国外先进管理经验，建立符合中国国情，符合行业发展现状，严格规范行业发展，走中国特色的药品监管之路。

syhorchid

CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块

xieya0072

syhorchid 发表于 2016-8-31 10:49
CDE推出了“变更研究和补充申请”问题解答板块

是的，国家局在行动，学习CDE药品生产工艺一致性核查相关问题解答板块，对后期一致性核查给予顶层解读，也是为推动这项工作铺路搭桥！

麻黄草草

“进行补充申请申报时是在分类的研究基础上按照事项确定执行哪种申报程序，目前不是按照I、II、III类变更程度确定申报程序。”
这句解释不好理解，“改变影响药品质量的生产工艺”的变更肯定报国家局审批，但征求意见稿中要求“未改变药品质量的生产工艺”变更也要报，按附件4补充申请第18项其他报国家局审批。这样一来，绝大多数品种都要往国家局报一报。那叫一个忙呀。

xieya0072

CFDA吴祯副局长最新表态：“工艺核对”下文如何？
2016-11-03 中食药监管信息网


　　10月29日，第八届中国医药企业家年会暨2016’医药产业创新论坛在京召开。此次会议上，国家食品药品监督管理总局副局长吴浈围绕着业界关注的药品审评速度、提高药品审评标准和质量、药品质量和疗效一致性评价、临床数据核查、生产工艺核对、流通领域整治等六方面与业界代表进行了交流发言。以下是吴浈副局长的演讲中涉及工艺核对的内容整理。

关于工艺核对
　　对于生产工艺核对，总局只是发了一个征求意见稿，只是想对工艺方面的一些审批工艺和实际工艺进行核对，目的是使企业的生产工艺固定下来;那些已经改了工艺的产品不要发生风险;如果确实有风险，有办法来仿制和纠正。我们的本意是善意的，但一些企业有误解。我们也认真看一下公告，一方面是征求意见稿的内容没讲明白，还有完善的余地，一方面是企业没读懂。
　　我想说明三点： 一、工艺是制造产品的流程过程，这个过程必须固定，不能擅自改动;二、工艺改进是一个科学发展的过程，只要改得比原来好，我们肯定是支持的。三、如果是改变工艺不改变质量，企业报备案;如果影响质量，就要补充审批报批。很多企业不愿意报批，可能是考虑到补充申请时间很长，半年一年可能出不来。这样的话，根据大家的情况，这一次我们想如实地了解大家的情况，把各种工艺固定下来。
　　总体而言，现在工艺执行情况还比较好。因为从2007年以来，CFDA进行了多次工艺核查，2007年开展注射剂工艺核查，在各省药监局有备案，资料还在。2009年开展过中药注射剂安全性再评价，对中药注射剂工艺再一次进行核对;2009年，对基本药物的所有工艺进行了核对。通过几次核对，对实际上药品生产工艺的真实性基本上还是有底。
　　我刚才讲我们现在工艺心里有底，但现在有些产品工艺确实还有一些这样或者那样的风险问题，比如说中药注射剂，比如说多组份的生化制剂，这些产品工艺过程确实有些情况。这次我们按照44号文件的要求对中药注射剂进行一些质量再评价，这是我们必须做的一件事，我们现在也在研究中药注射剂怎么能够通过质量的一些评价，使他的产品更稳定、更有效。前不久和医药界的专家讨论，也听取意见，大家都认为中药注射剂要把基源稳定下来，药材从哪里来，一定要稳定基源。中药注射剂工艺做了很大的改进，大家都是朝着越来越好的方向改，这些工艺都要固定下来。
　　实际上中药的整个生产质量靠过程控制，因此，在整个过程中，最好能够量化管理。也有专家提出中药注射剂一定要控制好最后的批检查，因为产品的批间差比较大，就说明它的质量不稳定，风险不可控。中药注射剂下一步如何提高?一定要把质量稳定，把风险控制在可控的范围内。因此，基源固定、工艺稳定，整个过程能够数字化管理，最后缩小批间差。实际上有些企业已经做到了，如果没做到，我们给时间、给机会，要求企业必须做到，目的就是我们整个产品的质量能够提高。
　　我们的监管一定是越来越好方向发展，与大家同心相向而行。

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