依维莫司原料+片剂研发综述

毒手药王

药品名称：依维莫司

英文名称：everolimus

商品名称：飞尼妥

化学名称：40- O - ( 2- 羟乙基) - 雷帕霉素

注册分类：化药3+6

适应症： 1.与依西美坦联合用于治疗绝经期妇女的激素受体阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌；
2.治疗不可手术切除或已经扩散到身体其他部位的晚期胰腺神经内分泌肿瘤；
3.用于成人的舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾癌；
4.用于结节性硬化症（TSC）患者体内无须立即手术切除的肾脏非癌性肿瘤（肾血管平滑肌脂肪瘤）；
5.用于不宜手术的结节性硬化症（TSC）患者的脑部良性肿瘤室管膜下巨细胞星形细胞瘤
6.预防成人肾移植和肝移植术后的排斥反应。

剂型及规格：片：2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg，分散片：2mg,3mg,5mg

产品特点：依维莫司由诺华公司首先研制开发，于2009年3月美国FDA批准其在美国上市销售。依维莫司(Everolimus)是一种大环内酯类药物，结构上属于雷帕霉素(rapamycin)的衍生物，故又称为40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，功能上其属于mTOR激酶抑制剂，作用机制主要是与细胞内蛋白FKBP-12结合形成抑制复合物，从而抑制mTOR激酶的活性，降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性，干扰癌细胞的生长、分化和代谢，发挥抗肿瘤效应。

市场前景：依维莫司具有免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用等。目前，临床上依维莫司主要用来预防有轻中度免疫排斥风险的肾脏移植患者出现的肾脏移植的排异反应，以及用于舒尼替尼或索拉非尼治疗无效的晚期肾癌患者。此外，依维莫司在美国也获批共计6个适应症。
　　依维莫司作用高效，临床研究显示，依维莫司比常规的酪氨酸激酶抑制剂具有更加高效的抗肿瘤作用，可用于治疗舒尼替尼或索拉非尼无效的晚期肾癌患者。而且依维莫司的毒副作用较轻，与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼或索拉非尼用于抗肿瘤治疗相比，依维莫司具有更加轻微的毒副作用。另外依维莫司具有优越的药物动力学性质，与雷帕霉素相比，其具有更加优越的药物动力学性质。

是首个也是唯一可增强内分泌治疗效果的治疗药物，显著延长了晚期乳腺癌妇女的无进展生存时间。临床研究表明，依维莫司对于非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的ER+，HER2-的晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦可有效逆转内分泌耐药。依西美坦组骨吸收和骨形成标记物均升高，联合组则均降低。此外，分析也显示，依维莫司在绝经后女性(包括老年人)的耐受性较好。

依维莫司有望改变晚期乳腺癌患者的治疗模式。2014年，依维莫司将被申请作为HER2+乳腺癌患者一线用药。依维莫司化合物及其制剂专利于2016年过期，国内申报家数较少，原料药存在合成技术壁垒。依维莫司已批准用于晚期乳腺癌、内分泌肿瘤、肾细胞癌、肾血管肌脂肪瘤和结节性硬化症等。后续还在继续开发其他适应症，应用前景非常广泛。

专利：（一) 行政保护、新药保护、新药监测期

原研未在国内申请行政保护。

(二) 国内专利

1.化合物专利

依维莫司的化合物专利WO9409010 (A1)，WO9641807,1996年6月5日申请了中国专利ZL96194681.4。

2. 晶型专利

原研在国内于1999年12月16日申请了晶型专利，专利号ZL99814124.0。

3.制剂组合物专利

原研于1996年7月12日申请了制剂专利，专利号ZL96196788.9。

AFINITOR Tablets are supplied for oral administration and contain 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, or 10 mg of everolimus. The tablets also contain anhydrous lactose, butylated hydroxytoluene, crospovidone, hypromellose, lactose monohydrate, and magnesium stearate as inactive ingredients.

AFINITOR DISPERZ (everolimus tablets for oral suspension) is supplied for oral administration and contains 2 mg, 3 mg, or 5 mg of everolimus. The tablets for oral suspension also contain butylated hydroxytoluene, colloidal silicon dioxide, crospovidone, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, and microcrystalline cellulose as inactive ingredients.

AFINITOR片剂用于口服给药的供给，并包含2.5毫克，5毫克，7.5毫克，或10毫克依维莫司。片剂还包含无水乳糖，丁基羟基甲苯，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁作为非活性成分。

AFINITOR DISPERZ（依维莫司口服片剂悬浮液）被用于口服给药的供给，并包含2毫克，3毫克，或5mg依维莫司。用于口服悬浮液的片剂还包含丁基化羟基甲苯，胶体二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，甘露糖醇，和微晶纤维素作为非活性成分。

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静水蓝心

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syhorchid

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