重组人内皮抑素腺病毒注射剂被贵州百灵5000万收购

快乐神话

1、魏于全院士头颈部肿瘤基因治疗药物EDS01（重组人内皮抑素腺病毒注射剂）被贵州百灵5000万收购

贵州百灵（以下简称“甲方”）9月5日宣布与成都恩多施生物工程技术有限公司（以下简称“乙方”）签订了一项《技术转让合同》，获得其基因疗法EDS01（重组人内皮抑素腺病毒注射剂）项目。

关于基因疗法

基因是携带生物遗传信息的基本功能单位，是位于染色体上的一段特定序列。基因治疗（genetherapy）是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，以达到治疗目的。也就是将外源基因通过基因转移技术将其植入病人的适当的受体细胞中，使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。

将外源的基因导入生物细胞内必须借助一定的技术方法或载体，腺病毒载体是目前基因治疗最为常用的病毒载体之一。

目前，基因治疗主要是治疗对人类健康威胁严重的疾病，包括：遗传病（如血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等）、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病（如艾滋病、类风湿等）等。作为一种全新的生物医学高技术治疗手段，基因治疗是全球医药领域追捧的热点研发方向。

与美国及欧洲等发达国家相比，我国基因治疗药物研究和临床试验开展得较早，起点较高。四川大学副校长、生物治疗国家重点实验室主任、中国科学院院士魏于全教授是我国较早从事基因药物研究及治疗的科学家，也是国际权威杂志《HumanGeneTherapy》（人类基因治疗）亚洲唯一的副主编，他及他的研发团队在国内外基因治疗领域享有很高的声誉和学术成果。

关于EDS01

EDS01（重组人内皮抑素腺病毒注射剂）项目是魏于全院士团队用于头颈部肿瘤治疗的基因药物研究成果。目前已经完成Ⅰ期临床试验，正在开展Ⅱ期临床试验。所采用的重组腺病毒为独立自主构建，拥有自主知识产权。

临床前研究表明：EDS01对喉癌细胞HEP2和人鼻咽癌细胞HNE荷瘤裸鼠的肿瘤生长有抑制作用；对人肺腺癌细胞SPC-A-1、A549人非小细胞性肺腺癌细胞和小鼠Lewis肺癌细胞裸鼠皮下移植瘤具有明显的治疗效果，与化疗药物卡铂联用具有增强作用；安全性评价实验证实在恒河猴用量为人临床拟用剂量的18倍也是安全的。

Ⅰ期临床研究单药剂量递增实验表明：肿瘤病人耐受良好，未出现剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。主要不良反应为发热和局部注射部位疼痛，并有流感样症状发生。多剂量给药，每周两次，连续两周瘤内注射方式治疗，同样安全、可耐受，但药物不良反应增加。单次或多次给药后均见到目标病灶初步疗效反应，多次给药的有效缓解率达16.67%。

头颈部肿瘤是我国常见疾病，约占全身恶性肿瘤的19.9%-30.2%。患者就诊时60%-70%已是晚期（Ⅲ-Ⅳ），五年生存率只有30%，局部复发率高（40%-60%）。目前，包括手术、放疗、化疗等综合治疗是晚期头颈部肿瘤常见的治疗模式，通常只能提高5%的五年总生存率，许多患者因治疗不佳最终死于肿瘤的复发与转移。

EDS01是将血管生成抑制因子----内皮抑素通过腺病毒导入体内，表达的内皮抑素可进入血液，通过血流循环扩散到远端，抑制远端肿瘤及转移灶；同时内皮抑素作用于肿瘤血管，而与肿瘤的类型无关，适用于绝大多数的恶性肿瘤治疗；而且，EDS01为复制缺陷型腺病毒，在被感染细胞内无法复制，不会扩散到环境中，不存在生物安全性方面的问题。EDS01具有世界领先的技术，优势明显，有条件和可能成为世界上第一个通过抑制血管生长达到治疗恶性肿瘤目的的基因药物。

合同的主要内容

一、乙方转让甲方的技术内容如下：

技术的范围：①EDS01申报新药的全部临床前研究资料，该资料内容包括但不限于制备工艺方法、工艺条件和工艺参数、产品质量标准、检测方法、药理等内容；②CFDA的临床研究批件（原件）；③Ⅰ期临床研究资料以已开展Ⅱ期临床研究资料；④现有的该产品已取得的相关专利。专利号：ZL200510021720.7；专利有效期：2025年9月；⑤乙方与第三方签订的与本项目后续开展事宜相关的合同；⑥与后续技术开发实施相关的其它文件。

技术指标和参数：成品质量符合已申报的质量标准（草案）。

二、甲方应以如下范围、方式和期限实施本项技术：

实施范围：生产治疗头颈部肿瘤的重组人内皮抑素腺病毒注射剂。

实施方式：组织完成Ⅱ期、Ⅲ期临床研究和申报新药并承担全部费用；生产、销售上述药物。

实施计划：①签订合同后立即接受开展启动Ⅱ期临床研究；②获得新药证书和生产批文后一年内生产该新药。

三、乙方保证本项技术的真实性、合法性，并保证本项技术不侵犯任何第三人的合法权利，亦不存在任何权利瑕疵。如发生第三方指控甲方实施技术侵权成立的，乙方应当赔偿甲方全部损失（包括诉讼费、律师费、赔偿费等一切费用）并承担相关法律责任。

四、为保证甲方有效实施本项技术，乙方应向甲方提供以下技术服务和技术指导：

技术服务和技术指导的内容：指导、帮助甲方生产场地建设并完成临床研究样品及三批中试产品；协助甲方开展Ⅱ、Ⅲ期临床研究，但所发生的全部费用和技术指导费用（另行书面协商确定）由甲方承担，双方应就技术指导的内容、方式及费用建议另行签订相关协议。

技术服务和技术指导的方式：现场指导和培训相关人员。

五、甲方向乙方支付受让该项技术的转让费（含知识产权转让费）及支付方式为：

技术转让费为：￥50,000,000.00元（大写：人民币伍仟万元整）。其中：技术服务和指导费为根据实际情况另行书面协商确定后支付，不包含在以上技术转让费之内。

技术转让费按项目实施进度由甲方分三期支付给乙方或乙方指定的账户。

六、双方确定：

新药所有权归甲方，但乙方享有署名权、发明人申报权。科研成果排名乙方：1、3、5、7名，甲方2、4、6、8名。

甲方有权利用乙方让与的技术进行后续改进，由此产生的具有实质性改变或创造性技术进步特征的新技术成果，归甲方所有。

乙方有权对让与甲方的技术进行后续改进（除治疗头颈部肿瘤），由此产生具有实质性改变或创造性技术进步特征的新技术成果，归乙方所有，但同等条件下甲方拥有优先受让权。

七、本合同签订后，乙方不得在再将重组人内皮抑素腺病毒注射剂技术转让给他人，或许可第三人使用，否则，甲方有权单方解除本合同，乙方应当退回甲方已支付的转让费并向甲方支付合同总金额30%的违约金，该违约不足以弥补甲方所遭受损失的，乙方还应负责赔偿。

八、双方确定：“EDS01”为暂定名，今后取得国家新药正式名称与其不一致的，不影响双方本合同权利义务。

贵州百灵认为，本合同的履行将丰富公司的产品结构，有利于提高公司的竞争力和持续盈利能力，对公司的战略布局起到积极作用。EDS01项目所具有的全球领先技术，能够让公司迅速与世界医药发展的前沿顶尖技术实现接轨，实现产品科技含量的突破。

2、北极星新药 年底启动一期临床试验

            北极星药业-KY（6550）宣布，10月份将在美国癌症研究协会（AACR, American Association for Cancer Research） 专题研讨会中，发表研发中抗癌新药ADI-PEG20可能可以显着提升癌症免疫疗法药物疗效的关键数据。董事长吴伯文表示，内部已规划在年底前启动联合ADI-PEG20与免疫疗法新药的一期临床试验，预计明年上半年取得初步数据。
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AACR预计10/20～10/23在波士顿登场，此次专题为「癌症免疫学与免疫疗法」，北极星已接到AACR通知确认至少以壁报型式发表，如果进一步被选为口头报告，AACR会在两周内通知。

吴伯文指出，最近3, 4年癌症治疗由于免疫疗法药物的出现而有了重大的突破，施贵宝的PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂，默沙东的PD-1抑制剂以及罗氏的PD-L1抑制剂已陆续取得黑色素皮肤癌，非小细胞肺癌，膀胱癌，肾细胞癌和头颈癌的药证。

目前全球在开发免疫疗法的药厂和生技公司估计超过百家，进行中的临床试验超过750个。肿瘤免疫药物在2015年的销售金额为25亿美元，主要来自施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。近期Tufts药物开发研究中一份报告就预测在2020年肿瘤免疫药物的销售金额将高达400亿美元。

免疫疗法的概念就是阻断肿瘤细胞逃脱监控的途径，并且增加或是激活免疫系统，进而利用人体自身的防御能力来消除肿瘤细胞。目前肿瘤免疫治疗药物开发的主要方向之一就是寻找与其他药物联合使用的可能性，经由多种靶向或途径来加强免疫系统对肿瘤细胞的监控，以及加强免疫系统的活化。

就初步分析，ADI-PEG20可以有效抑制免疫系统检查点（Checkpoint）CTLA-4和PD-1的表达，且可大幅激活免疫细胞（CD4+ and CD8+），并且在动物模型试验中大幅度的增加肿瘤反应T细胞（tumor-reactive T cell）浸润到肿瘤中（T cell infiltration）, 这两点尤其是免疫疗法成功的重要关键。

吴伯文示，北极星自2013年起针对不同癌症开展了将ADI-PEG20与相对应的一线用药联合试验，并看到了与免疫疗法新药相同的疗效，这些重要的研发成果，已于7月份申请全球专利保护，并且启动与欧美大药厂讨论合作开发，并规划在年底前进行一期临床。

3、“专利狂欢” 哪些重磅药被国内企业抢到？

专利药

　　对于专利到期大潮，2010-2015年是原研药专利到期密集期，这一曾经是专业机构的预测结果已经为世人所认可。在此期间有近400种主要集中在呼吸、心血管、中枢神经系统等领域的专利药物到期，其中包括80多个重磅级药物，涉及金额高达2000多亿美元。

　　

　　虽然各大机构对于到期药物市值的估算有所偏差，但2012年是专利药物的“灾难年”则是业界共识，有约价值500亿美元的药物失去专利保护；而2015年则被认为是2012年后最重要的专利到期年份，有超过400亿美元的专利药失去保护。专利到期对于原研企业而言是重创，对仿制药企业而言则是历史性的机遇。

　　

　　在这两个具有标志性的专利到期年份里，不少企业的重磅药市场份额被全球众多仿制药企业瓜分。那么对于全球最大的仿制药大国中国来说，哪些企业在这场“专利狂欢”中抢得了头筹引发笔者的好奇，本文仅以全球排名靠前的重磅专利到期药为例，分析其被瓜分的情况以及国内企业抢占市场的情况。

　　　　

【2012年】第一个高潮：
“专利狂欢”里的抢筹

　　　　　　

1.波立维：PLAVIX，氯吡格雷
专利到期（美国专利，下同）：2012年5月
2011年销售额（全球，下同）：69.89亿欧元；2015年销售额：19.29亿欧元
获批仿制药企业：国外有梯瓦、雷迪博士等，国内有信立泰、乐普药业
国内翘楚：信立泰，市场份额约37%
　　

　　波立维是赛诺菲1997年获批的拥有优先审评身份的新药，临床用于血栓栓塞性疾病，市场由百时美施贵宝和赛诺菲共同开发，曾是连续多年排名在立普妥之后的世界第二畅销药。

　　

　　2001年波立维进入国内市场，多年来与信立泰的泰嘉形成双寡头竞争局面，2012年乐普药业加入竞争。目前米内网样本医院销售数据显示，其2015年国内销售额超14亿元。

　　

2.思瑞康：SEROQUEL/SEROQUEL XR，富马酸喹硫平
专利到期：2012年3月（常释），2017年（缓释）
2011年销售额：58.28亿美元；2015年销售额：12.75亿美元
获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有湖南洞庭药业、苏州第壹制药
国内翘楚：湖南洞庭药业，市场份额约17%
　　

　　阿斯利康的思瑞康常释片于1997年获FDA批准用于治疗精神分裂症。2007年其缓释片获批上市，两年后便成为年销售十亿美元俱乐部的成员。

　　

　　2000年思瑞康常释片进入中国市场，多年来其销售额占据此类药物前三甲的位置。虽说原研企业的市场龙头地位难以撼动，但国内企业的份额持续增加。思瑞康缓释制剂现在无产品上市，但阿斯利康及国药集团等数家企业均在申报，从审评排队情况判断，上市时间将不会遥远。

3.顺尔宁：SINGULAIR，孟鲁司特
专利到期：2012年8月
2011年销售额：54.79亿美元；2015年销售额：9.31亿美元
获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有鲁南贝特、四川大冢
国内翘楚：四川大冢，市场份额约15%
　　

　　顺尔宁于1998年获批上市，临床用于哮喘，作为默沙东的摇钱树，自上市以来为公司挣得数百亿美元的销售额。但在首批仿制药进入市场后的短短4周时间，其原研药销售急剧下跌90%，令人感叹专利到期对原研药的巨大杀伤力。

　　

　　1999年顺尔宁进入国内市场，国内片剂及咀嚼片在2006年开始陆续上市，截至目前也仅有两家拥有批文。面对国内样本医院销售近3亿元的品种，等待上市分蛋糕的厂家不少。

　　

4.艾可拓：ACTOS，吡格列酮
专利到期：2012年8月
2011年销售额：37.32亿美元；2015年销售额：2.24亿美元
获批仿制药企业：国外有华生、迈兰等，国内有中美华东等
国内翘楚：北京太洋，市场份额约20%
　　

　　艾可拓是武田1999年获FDA批准的具优先审评身份的新药，销售由武田与礼来联合进行，直至2006年合作结束。艾可拓为武田带来超百亿美元的收入，直至2014年爆出美国联邦法院陪审团对其开出90亿美元罚款的制药领域最大罚单，才致其吸金力迅速下降。虽说后来这一罚单被戏剧性地降至3680万美元，但这场惊心动魄的诉讼攻守大战令人印象深刻。

　　

5.来士普：LEXAPRO，艾司西酞普兰
专利到期：2012年3月
2011年销售额：84.92亿丹麦克朗；2015年销售额：25.91亿丹麦克朗（均仅为灵北制药销售数据）
获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有四川科伦等
国内翘楚：山东京卫，市场份额约27%
　　

　　来士普于2002年获FDA批准，获批企业为森林实验室，其销售由森林实验室与丹麦灵北共同完成。作为治疗抑郁症的药物，上市后获得市场认可，2003年其处方数已占森林公司抗抑郁产品新处方的50％以上。随着森林实验室的数次收购和被收购，其负责销售区域的数据显示在艾尔建年报上，2016年上半年来士普销售3520万美元。

　　

　　来士普进入国内也较早，灵北制药与西安杨森达成联合营销。随后国内企业山东京卫及四川科伦等陆续获得批文，经过多年的奋战，国内企业市场份额在快速上升。

　　

6.代文/复代文：DIOVAN/DIOVAN HCT，缬沙坦及其氢氯噻嗪复方
专利到期：2012年9月
2011年销售额：56.65亿美元；2015年销售额：12.84亿美元
获批仿制药企业：国外有华生、迈兰等，国内有常州四药、鲁南贝特等
国内翘楚：华润赛科（仿制代文），市场份额约3%；江苏万高（仿制复代文），市场份额约12%
　　

　　1996年及1998年诺华的代文及复代文分别获批，标志着抗高血压药进入一个新里程。1999年代文进入中国，随后2005年复方代文也顺利得以注册。

　　

　　作为最为成功的沙坦类抗高血压药物，代文引发了国内企业的仿制热情。然而经过十多年的市场开拓，代文的国内企业市场份额始终在30%左右徘徊，其原因值得深究。

　　

7.万艾可：VIAGRA，西地那非
专利到期：2012年3月
2011年销售额：19.81亿美元；2015年销售额：17.08亿美元
获批仿制药企业：国外有梯瓦、APOTEX等，国内有白云山、江苏亚邦爱普森
国内翘楚：白云山，市场份额﹤1%
　　

　　万艾可是1998年FDA批准的新药，具有优先审评身份，用于勃起功能障碍（ED），2005年批准其治疗肺动脉高压。万艾可进入中国多年，但国企份额如此之小，其中国的专利保护起到了决定性的作用。

　　

　　由于1993年前中国对药物化合物不给予专利保护，因此辉瑞在中国申请了治疗ED的新用途专利，申请号为CN94192386.X。出于对专利授权的误判，导致不少国企开始仿制，但2001年9月19日，该专利获得授权，于是国企开始相继对该专利提起无效宣告请求。经过7年的专利大战，北京高院作出终审判决，原研胜诉。直至2014年5月12日，该专利保护期届满，同年9月18日，广药集团白云山“金戈”正式拿到了批文。

　　

　　从立项到上市，国内企业经过十几年的抗争，在原研药一统天下的情况下，如何分得一杯羹是企业思考的重点。

　　

8.卓乐定：GEODON/ZELDOX，齐拉西酮
专利到期：2012年3月
2011年销售额：10.22亿美元；2014年销售额：0.24亿美元（2015年报未记录）
获批仿制药企业：国外有LUPIN、山德士等，国内有重庆圣华曦、江苏恩华
国内翘楚：重庆圣华曦，市场份额24%
　　

　　Geodon是辉瑞2001年获FDA批准的新药，欧洲以Zeldox为商品名，临床用于精神分裂症。国内企业生产齐拉西酮产品较早，2005年重庆圣华曦率先获得相关生产批文，随后江苏恩华也获批文。目前该产品在国内销售属于千万级水平，国内获批企业2家，申报的企业也不多。　　

小结
除上述药物外，还有进口产品无国内仿制药的依那西普，以及无进口也无国内仿制药的莫达非尼等，均是2012年专利到期的重磅原研药。

由于美国是全球最大的医药市场，作为各大企业重点布局的市场，美国专利的到期意味着利润的大幅下滑，但由于各大原研企业在全球各个市场侧重有所不同，某些产品在欧洲、日本及中国等新兴经济体的专利到期日存在差异，导致上述产品在随后数年的销售趋势迥异。

上述重磅药的国内仿制药产品市场份额的差异来源于历史原因，不少重磅原研药如缬沙坦等在我国并没有申请专利保护，或者数年前其行政保护已过期，使国内仿制药产品得以早于2012年前上市，这给国产品拥有了扩大市场份额的时机。但随着中国医药市场的持续繁荣，原研企业必然重视中国市场的专利保护，这使得国内企业的自主研发势在必行。　　

　　　　

【2015年】第二个高潮：
是否雪上加霜？

　　
　　

　　专利断崖的尴尬是药企巨头心中之痛，2012年已然损失惨重，2015年是否更加雪上加霜呢。与2012年稍有不同的是，2015年到期药物中有部分生物药，生物仿制药由于生产过程中存在诸多技术难点，因此此类仿制药对销售的影响要小于化药。

　　

1.来得时：LANTUS，甘精胰岛素
专利到期：2015年2月
2015年销售额：63.90亿欧元
获批仿制药企业：国外无，国内有甘李药业
国内翘楚：甘李药业，2015年销售近亿元
　　

　　来得时是赛诺菲2000年获FDA批准的新药，临床用于糖尿病的治疗，自上市以来销售极为火爆，近几年来销售金额一直在30亿欧元以上，该药在美国和欧洲的专利分别在2015年2月和5月到期。2014年，赛诺菲就因来得时的仿制药问题，与礼来打起了专利诉讼，使FDA将礼来产品的批准延迟30个月。

　　

　　北京甘李药业于2005年获得重组甘精胰岛素批文，虽同为长效胰岛素，且在国内上市时间差别不大，也许出于生物制剂的特性等原因，赛诺菲的销售一直好于国产品。目前，国内还有珠海联邦及浙江海正等企业在积极申报。

2.安律凡：Abilify，阿立哌唑
专利到期：2015年4月
2015年销售额：3475亿日元
获批仿制药企业：国外有APOTEX、梯瓦等，国内有成都康弘、上药中西等
国内翘楚：浙江大冢，市场份额54%
　　

　　阿立哌唑是2002年日本大冢药业获批的新药，销售由百时美施贵宝和大冢共同完成。作为大冢最畅销的抗精神分裂药，阿立哌唑长期上榜全球最畅销药榜单。虽说大冢此前成功击退过梯瓦和Apotex的专利挑战，但在专利到期后，销售额下降50%的事实也让原研企业伤透了脑筋。

　　

　　国内企业于2003年开始进行申报，2004年成都康弘、浙江大冢及上药中西陆续获得批文。

　　

3.Namenda：盐酸美金刚
专利到期：2015年4月
2015年销售额：5.56亿美元
获批仿制药企业：国外有AMNEAL、迈兰等，国内有联邦制药
国内翘楚：联邦制药，市场份额1.24%
　　

　　Namenda是森林实验室2003年获FDA批准的新药，临床用于阿尔茨海默症。2012年Namenda曾为森林实验室带来14亿美元的收益，随着2014年发生的一系列并购，该产品落入艾尔建的腰包。

　　

　　2006年，CFDA批准丹麦灵北的美金刚片进口。而国内企业自2003年陆续开始申报，直到2013年联邦制药获得首仿批文。由于上市时间晚，市场拓展进展较为缓慢。

　　

4.ZYVOX：利奈唑胺
专利到期：2015年5月
2015年销售额：8.83亿美元
获批仿制药企业：国外有梯瓦、迈兰等，国内有江苏豪森
国内翘楚：江苏豪森，市场份额﹤1%
　　

　　ZYVOX是2000年法玛西亚普强获批的新药，临床用于治疗革兰阳性球菌引起的感染。2003年，法玛西亚普强被辉瑞收购，ZYVOX成为辉瑞旗下的产品。专利到期后，2015年销量相对于上一年下降近四成，而有助于销售增长的地区来自于中国，大约增长7%。

　　

　　2007年辉瑞将利奈唑胺带入中国，2015年江苏豪森的利奈唑胺注射剂获批上市，市场开拓还需时日。　　

小结
除上述品种，还有不少没进入国内的专利到期的重磅药，如波生坦于2015年11月到期，2015年全球销售12.12亿瑞士法郎，国内企业有浙江天宇、北京万生等在申报。还有一些属于专利到期后既无进口批文又无国内申报的品种，如格拉默醋酸、非格司亭以及帕利珠单抗等。

这里不得不说的是生物类似药（特别是单抗类似药）的问题。由于我国单抗企业药物研发起步较国外晚十几年，因此无论在基础积累、研发投入、科技人员和团队管理方式上与国外生物药企业存在不小的差距。韩国三星Bioepis开发的依那西普、英夫利昔单抗等生物类似药均已获得欧洲批准，在此类药物的研发方面跑到了我们的前面，而随后数年又是全球超级重磅单抗药物专利到期的密集年份，国企如何抓住这个重大机遇值得深思。

zysx01234

国内企业抢到专利并上市的还不是很多啊

开山大斧

期待

北重楼

关键还是要看谁下手快