无菌制剂的模拟分装概述

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1、目的：充分评价药品生产企业的无菌操作水平。

2、适用范围：采用无菌生产工艺生产的无菌制剂。

3、定义：模拟无菌操作全过程，以评价无菌保证水平。

4、原则：模拟试验的前提是[color=rgb(68, 68, 68) !important][url=]GMP[/url]合规； 首次或变更后需要对无菌生产过程风险点进行事先评估，评估结果在试验方案设计中予以考虑；关注开放操作、人工干预等高风险过程； 多产品多规格和显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。

5、模拟范围：从第一步无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。

6、方案设计及实施过程：

6.1前提条件是，厂房设施、文件、人员更衣及培训、密封性验证等均已完成；

6.2方案设计，应重点评估无菌操作的高风险过程，重点考察有人员参与的关健操作，证实无菌操作人员满足无菌生产要求。

6.3培养基：一般选广谱的胰酪胨大豆肉汤培养基（TSB），厌氧产品可用硫乙醇酸盐液体培养基（FTM），如为动物来源培养基，需提供无BSE（可传染性海绵脑病）/TSE（疯牛病）证明，也可先植物来源的培养基。

6.3.1培养基促生长能力试验，包括白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢杆菌（CMCC63501）、金黄色葡萄球菌（CMCC26003）、铜绿假单胞菌（CMCC10104）、生孢梭菌（CMCC64941）六种标准菌株，还应考虑加入环境和无菌检查中发现的微生物，且接种量应控制在 10 CFU  -100CFU/灌装单位，5 天的促生长试验，应证明培养基能够支持微生物的生长。

6.3.2培养基配制：应按照培养基生产商提供的配方配制培养基，并考虑降低非无菌培养基中细菌和霉菌生长的风险，以避免微生物生长导致培养基过滤性能降低。

6.3.3培养基的除菌与灭菌：除菌过滤，其可靠性是通过专门的除菌过滤挑战实验验证的，无法通过培养基模拟灌装试验的结果证实。 湿热灭菌，要避免过度灭菌，可采用湿热灭菌与除菌过滤联合使用的方式，但都应进行促生长性能检查。辐照灭菌，可避免支原体污染风险，常与除菌过滤联合使用。

6.4灌装量：灌装量通常应能达到容器体积的1/3～1/2，即可保证产品通过倒置和旋转接触到所有内表面并有足够的氧气支持微生物的生长，以利于对培养基的观察。企业应基于风险评估的原则对所设计的灌装数量、持续时间、模拟方式、预期收率作出合理说明。对大规模生产，即产品的生产批量大于10000 支，最低模拟灌装数量应不低于 10000 支，且不应低于产品实际生产批量的 10%。

6.5最差条件的选择（关键点）：应基于风险等级并结合无菌生产工艺、设备装备水平、人员数量和干预等因素来设计模拟试验最差条件。值得注意的是最差条件并不是指人为创造的超出允许范围的生产状况和环境，比如故意做AB级停电的无菌挑战是不能接受的。包括人员：应包括日常参与到无菌生产的全部人员，如生产操作、取样、环境监测和设备设施维护人员，同时应考虑以上人员交叉作业、班次轮换、更衣、夜班疲劳状态等因素。工艺时间 ：应适当考虑模拟实际生产操作过程中房间、设备、物料消毒或灭菌后放置的最长时间及最长的工艺保留时限等。灌装速度：采用最慢的灌装速度、最大的容器用以模拟最长暴露时间，也可采用最快的灌装速度、最小的容器用以模拟最大操作强度/难度。环境： 模拟试验挑战的最差环境应考虑选择单批产品无菌生产周期末端、间歇式生产的空调系统重新开启后或连续生产期间周期性灭菌最长的时间间隔。

6.6接下来是“干预”：干预可分为固有的干预和纠正性干预。固有干预是指常规和有计划的无菌操作，如装载胶塞，环境监控，设备安装等； 纠正性干预则是指对无菌生产过程的纠正或调整，如生产过程中清除破碎的瓶子，排除卡住的胶塞，更换部件、设备故障排除等。

6.7容器规格与容器闭封组合：一般选择应对最小和最大尺寸的容器进行培养基灌装模拟试验，通常采用透明的容器代替不透明或棕色的容器，以保证识别受污染模拟产品的能力。

6.8培养前的容器检查：模拟试验中完整性缺陷产品的剔除工艺应采用日常生产的剔除工艺， 除完整性缺陷的产品外，其他外观缺陷、灌装量异常的模拟产品也应进行培养并用于评估污染率。

6.9培养条件：培养前，应对模拟灌装产品进行颠倒、轻摇以使培养基接触所有内表面。培养时间至少 14 天，一般采用先在 20-25℃最少培养 7 天，然后在30-35℃的范围继续培养 7 天。 也可采用单一的 20-35℃的培养条件，但应有相关的数据证明培养条件有利于微生物的生长。

6.10培养后的检查：应对所有模拟灌装产品逐支进行无菌性检查，在培养期间定期观察培养基的培养情况，如在培养期间发现阳性样品，应做标记并立即移出培养箱（室）。

6.11计数与数额平衡：对各个阶段的模拟灌装产品进行准确计数：包括灌装、培养前检查、培养后检查的数量等。

6.12环境及监控：采样人员无菌操作能力及环境监测对无菌灌装的影响都应在培养基模拟灌装试验中充分评估。

6.13人员因素：所有被授权在生产时进入无菌灌装间的人员，包括观察人员和维修人员， 每年至少参加一次成功的培养基模拟灌装试验，方可参与正常生产的无菌操作，应保留人员参与相关模拟试验的记录。

6.14方案的实施：模拟试验的结果、评估和结论应形成书面报告并经质量管理部门批准，根据实施记录，为通过模拟验证的人员颁发确认书并规定有效期限。

7、可接受标准与结果判断：

培养基模拟灌装试验可接受标准应当遵循现行 GMP无菌附录中的有关规定。应基于风险评估的原则制定科学合理的内控限度； 出现任何阳性均应进行彻底、规范的调查； 在科学评估的基础上采取适当的纠偏措施。如果连续进行的模拟灌装批中反复出现阳性意味着无菌生产工艺存在系统性问题，必须得到有效解决。

8、污染调查及纠正措施：

8.1 不管批量有多大，只要无菌工艺验证存在污染，意味着无菌保证可能存在问题，发现任何污染样品均应进行调查，应利用一切可能的方法调查污染的来源，污染调查流程及方法应在方案中明确规定。模拟灌装中出现任何数量的污染都必须视为偏差并彻底调查。分离到的污染微生物应鉴别到种属，鉴别结果应与本次试验过程所有微生物检测结果及企业微生物菌种库进行对比，为查找污染途径提供可能的依据。调查的关键是找到污染的来源，结合调查需要，必要时应制定完整的取样和微生物鉴别计划，调查过程应有记录并归档。

8.2 如调查找到指定的原因，应制定纠正预防措施，并再次进行模拟试验，以证明措施的有效性。如调查无指定原因，应对生产工艺过程的无菌控制开展系统性评估，同时应适当增加试验批次。

8.3 调查结果应形成书面报告并得到质量管理部门的批准。

9、试验周期及再验证：

9.1 新建无菌生产线，在正式投产之前，每班次应当连续进行 3次合格试验， 在无菌生产工艺中一条生产线存在多台相同功能设备时，应进行风险评估决定相关验证次数，但每台设备应至少进行一次模拟试验。

9.2正常生产期间应当按照生产工艺每条生产线每班次每半年进行一次，每次至少一批。对于设备因其它原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应考虑进行培养基模拟灌装试验

9.3空气净化系统 、生产用设备、无菌生产工艺及人员重大变更或设备的重大维修后，应当进行培养基模拟灌装试验。

9.4企业应充分评估生产线的风险，在发现设施、人员、环境或工艺的持续监测出现不良趋势或无菌不合格时，也应考虑再次进行模拟试验。

syhorchid

谢谢分享

zhxj

谢谢分享         

zhxj

有没有具体的方案啊，跟大家分享下

zysx01234

楼上说的对，晒个具体方案出来

liuhai117

感谢分享，学习提高！

Truman

xiexiefenxiang

simonpeng1101

谢谢楼主分享，下载进行学习

小金库

非常感谢分享