新药研发：如何利用DNA编码化合物库的化学空间帮助新药研发

小刚刚

2016年12月9日Robert A. 等研究者发表在《Nature Reviews Drug Discovery》上的一篇标题为《DNA-encoded chemistry: enabling the deeper sampling of chemical space》的论文引起了世界范围新药研发领域的广泛关注。

在文中，作者详细阐述了DNA编码化合物库（DEL）对更快更广泛地拓展类药分子化学空间所具有的超出传统小分子合成化学的便利与优势。那么DNA编码化合物库技术是如何对拓展类药分子化学空间产生更为积极的作用，又何为类药分子化学空间，本文将对这些问题进行着重介绍。

因目前绝大多数药物分子都具有有机化合物的特征，因此本文中所谈到的化学空间及相关模型均默认为有机小分子的化学空间。

如何有效利用化学空间来帮助新药研发？

化学空间，即根据有机小分子化合物结构特征，以特定的算法，用数学图形的形式来描述有机小分子化合物的集合。广义上的化学空间是一个异常庞大的分子集合，包罗万象，甚至远远大于目前已经通过合成化学制备出的有机化合物，这种广义的化学空间对新药研发并没有太大的实际意义。而即便根据Lipinski ’s Rule 5等原则在10的60次方数量级以上的有机小分子化学空间中建立的所谓类药分子化学空间也仍然包含了非常庞大的化合物种类，如此庞大的体系仍然给药物研究带来了极大不便。因此就出现了多种多样的具有特殊意义的子空间数据库。正如Jean-Louis Reymond在《The Chemical Space Project》一文中将目前主流的化学空间数据库的特点和使用作以对比，其中GDB-17数据库所涵盖的类药分子数目最大，目前已达到166.4 billion。当然各种数据库都具有自己的特性，建立的考察依据、算法及侧重方向虽各有不同，但仍为药物分子改造及更深远的化学空间拓展起到了很好的指引作用。

其实，早在1875年，Cayley就已经开始注意到化学空间的概念，并对化学空间的描述做了很多的尝试。随着近几十年科学技术的发展及药物研究领域的蓬勃发展，很多国内外科学家都在拓展化学空间、增加药物分子的多样性方面做了非常重要的工作，Martin D. Burke等研究者在《A Planning Strategy for Diversity-Oriented Synthesis》一文中明确提出分子多样性导向的合成方式（Diversity-Oriented Synthesis），并详细阐述了多样性导向合成这一合成方式可以更高效的地深度拓展类药分子化学空间，而覆盖更多的化学空间将会带来更多成药分子的可能性。但如何快速地合成出更多类型的小分子化合物并进行药物活性的筛选将成为更大的挑战。

DNA编码化合物库可以很好地解决上述难题

1992年，Brenner, S. 和 Lerner, R. A.两位科学家在《Encoded combinatorial chemistry》文中首次提出DNA编码化合物库的概念以及从建立DNA编码化合物库到最终化合物筛选的理论基础和实验方法。目前DNA编码化合物已经广泛适用于新药研发领域中苗头化合物的合成及筛选当中，并且起到了非常重大的作用。DNA编码化合物库以split-pool的方式，基于多种兼容DNA的化学反应（DEC）以及庞大的Building block试剂库，以及特殊的化合物编码-解码方式，能够同时批量合成有机小分子化合物并进行药物活性筛选，不仅以高出相对于传统合成方式数量级的差距提高了合成通量，同时也大大缩短了合成的周期，也正因此为深入拓展及覆盖类药分子的化学空间提供了更为高效的方式，使增加新药数量、大幅缩短药物研发周期、减少研发成本成为了可能。

Robert A. 在文中展示的数据显示，目前国内外的药物研发企业及其他科研机构，基于DNA编码化合物库，已经筛选出数量众多的活跃的苗头化合物，涵盖了小分子活性化合物和大环活性化合物，IC50最低达到0.3nmol，如国外的GSK，X-Chem，Ensemble等以及国内第一家拥有自主创新DNA编码化合物库平台的成都先导药物开发有限公司，均已受到业界的广泛关注。

DNA编码化合物库筛选成果

（2014.3.1-2016.6.30）

除开已经完成临床I期的治疗慢性阻塞性肺病的GSK2256294以外，根据文献报道，仍然还有许多优秀的化合物来自于DEL技术。从2014.3.1到2016.6.30期间期间已公开的基于del技术筛选出的活性化合物如下。

DNA编码化合物库能够覆盖更广阔的化学空间

那么目前DNA编码化合物库的化学空间究竟又是怎样一种情况？DNA编码化合物库的分子结构类型已经覆盖了多少的化学空间？其分子的理化性质又呈现出怎样一种分布呢？相信这些都是大家急于想了解的内容。

《Chemical Space of DNA-Encoded Libraries》的作者Raphael M. Franzini和Cassie Randolph在文中通过大量实验数据总结了目前已经公开的，从DNA编码化合物库中经过活性筛选出的活跃化合物的分子量（MW）和疏水参数（ClogP）等理化性质的大致分布，并对这些分子中所采用的DNA兼容性化学反应（DEC）进行了相关研究。Oliv Eidam 和Alexander L. Satz在《Analysis of the productivity of DNA encoded libraries》文中基于小分子化合物活性筛选数据库（ChEMBL）也进行了DNA编码化合物库化学空间的研究并得到了类似的结果。

从众多科研成果中不难看出，DNA编码化合物库能够覆盖更广阔的化学空间，非常有利于类药分子化学空间的拓展。但同时也存在着一些急需改进的问题。比如相对于化合物的其他理化性质，分子量偏大的问题在DNA编码化合物各种性质中比较突出。随着DNA编码化合物库维度的增加，分子量也随之显著增加。但文中也指出，即便如此，大部分DNA编码化合物的分子量仍然低于早期组合化学的分子，且其他理化性质均分布在相对较好的范围内，这也为DNA编码化合物库在药物研发中的地位提供了很好的佐证。

为了更好地拓展DNA编码化合物库的化学空间，建立化合物性质更好的DNA编码化合物库，增加活跃化合物的数量，提高苗头化合物的性质，已经不能够单纯地增大DNA编码化合物库的大小，增加DNA编码化合物的数量，而是需要从根本上增加化合物库分子的多样性，覆盖更大更有类药性的化学空间；开发更多新的DNA兼容的化学反应类型（DEC）使化合物结构更加紧凑的同时有效降低分子量。

即便面对着诸多挑战，正如Robert最后在文中所述，对DNA编码化合物库的不断投入将会继续加深这项技术在拓宽类药分子化学空间中的应用。

参考文献：

[1]. Robert A. Goodnow Jr, Christoph E. Dumelin and Anthony D. Keefe. DNA-encoded chemistry: enabling the deeper sampling of chemical space. Nature Reviews Drug Discovery: 2016, 1-17.

[2]. J ean-Louis Reymond. The Chemical Space Project. ACC. Chem. Res.: 2015, 48, 722-730.

[3]. Martin D. Burke and Stuart L. Schreiber. A Planning Strategy for Diversity-Oriented Synthesis. Angew. Chem. Int. Ed.: 2004, 43, 46-58.

[4]. Brenner, S. & Lerner, R. A. Encoded combinatorial chemistry. Proc. Natl Acad. Sci.: 1992, USA 89, 5381–5383.

[5]. Oliv Eidam and Alexander L. Satz. Analysis of the productivity of DNA encoded libraries. Med. Chem. Commun.: 2016,7, 1323-1331

[6]. Raphael M. Franzini* and Cassie Randolph. Chemical Space of DNA-Encoded Libraries. J. Med. Chem.: 2016, 59, 6629−6644.

静水蓝心

高端

syhorchid

这种筛选只能作为初步参考

胜利者

高大上

小刚刚

syhorchid 发表于 2017-1-13 23:52
这种筛选只能作为初步参考

参考的话有点不准确，因为已经有很多成功的案例了