请教关于原料药模拟验证流程设计的问题

lijinping222

各位大神，请问各公司原料药的离心机线的模拟验证的做法都有哪些。
采用乳糖作为安慰剂，使用溶媒结晶工艺生产出来固体乳糖，加入TSB培养基培养的方法是否可行？——因为使用了抑菌的溶媒（丙酮），所以可能会被挑战。
其他生产线我们一般采用了固体（模拟固体的洗涤等过程）和液体（模拟除菌过滤等过程）分开模拟的方法，串联成一条生产线。
看了一下TR28,好像两种方法都可以接受呢。
因为离心后的固体需要上料至高于离心机水平面的单锥干燥器，所以纯使用液体乳糖模拟是转不上去的而且也不能覆盖整个离心机的内表面（上卸料离心机，液体不可能灌满了），这样就没法模拟离心机后的物料路径了，固体乳糖又没法上到离心机中，有没有遇到类似请问的朋友，谈谈你们的做法吧。谢谢。

Dragon三

参照，GMP 无菌原料药无菌灌装指南？

lijinping222

Dragon三 发表于 2017-1-23 20:07
参照，GMP 无菌原料药无菌灌装指南？

好像都没有这么细呢。包括首次模拟验证的3批的概念也不清楚，不知是每台设备经历三批还是总共三批。因为同一条生产线，功能相同的设备可能就会多于3批了。。。
另外TR 28我也看了，还是不知道使用丙酮溶媒结晶出来是否可行，能通过高端的审计。如果一定要用丙酮结晶乳糖了，还需要做些什么工作？丙酮的抑菌性？

lijinping222

Dragon三 发表于 2017-1-23 20:07
参照，GMP 无菌原料药无菌灌装指南？

好像都没有这么细呢。包括首次模拟验证的3批的概念也不清楚，不知是每台设备经历三批还是总共三批。因为同一条生产线，功能相同的设备可能就会多于3批了。。。
另外TR 28我也看了，还是不知道使用丙酮溶媒结晶出来是否可行，能通过高端的审计。如果一定要用丙酮结晶乳糖了，还需要做些什么工作？丙酮的抑菌性？

Dragon三

征求意见稿：

5.1. 无菌结晶工艺
    典型的结晶工艺流程是从非无菌物料开始，经除菌过滤进入无菌结晶罐内，通过调整物料温度或加入其他溶剂使物料中有效活性成分结晶或沉淀析出，该过程会因控制晶体生长的需要而引入晶种。养晶结束后进入固液分离设备，去除母液获得湿品，必要时对湿品进行洗涤，湿品在固液分离设备内进行干燥或通过辅助密闭系统转移至其他干燥设备内进行干燥，之后根据产品特性和最终质量要求进行必要的整粒（或微粉化），以控制产品粒度大小和分布，混粉也是常用的工艺单元，主要解决产品均一性的问题。最后产品经分装、密封，将产品严封于容器内。


6.2.2.        模拟试验方案设计时，应重点考察和评估高风险无菌操作过程，如溶媒结晶工艺中引入晶种的过程。无菌生产工艺的暴露操作是影响最终原料药无菌特性的重要环节，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、灌装等关键操作，模拟试验方案设计应考察以上过程无菌保证措施的有效性。

6.2.4.1模拟介质的选择
     不应选择具有抑菌性的模拟介质，以确保模拟试验结果的可信度。

还是多看看征求意见稿。
（1）里面话里话外都是强调，如果连续工艺，强调的是各个单元，延伸的话，你如果工艺中“平行”使用了很多生产设备，那个这些设备应该都进行验证。
（2）从工艺出发，评估关键风险点，有针对性的对风险点进行模拟。
（3）征求意见稿中强调了，不能用具有抑菌性的模拟介质。

静水蓝心

丙酮结晶不行，有机溶媒本来就具有一定的抑菌能力的。

静水蓝心

我觉得吧，可以考虑模拟结晶的时候，往结晶罐投过量的乳糖，类似模拟加晶种，最终使料液过饱和，完了离心干燥

lijinping222

静水蓝心 发表于 2017-1-24 12:18
我觉得吧，可以考虑模拟结晶的时候，往结晶罐投过量的乳糖，类似模拟加晶种，最终使料液过饱和，完了离心干 ...

这个想法挺好的，但是这个固体乳糖的用量太大了，对于无菌车间的话，是不适用的呢（往往只预留一个加晶种的口，一般很小，用αβ阀加入）。一般不会在密闭的设备内加入这么多的乳糖。而且在结晶罐内的乳糖浓度要高一些好，可是乳糖浓度高了，也会对微生物有抑菌性了，不如直接用丙酮结晶。
其实我之前也考虑过用降温结晶，可是查了一次建议，说低温不利于微生物生长，但是我觉得低温只是不利于微生物生长，但是是可以使微生物复苏的，相对于抑菌性，这个方法更可行。
目前我也没有想到更好的办法。谢谢亲的建议。

静水蓝心

lijinping222 发表于 2017-1-25 08:40
这个想法挺好的，但是这个固体乳糖的用量太大了，对于无菌车间的话，是不适用的呢（往往只预留一个加晶种 ...

嗯呐，向你学习！

lijinping222

Dragon三 发表于 2017-1-24 09:42
征求意见稿：

5.1. 无菌结晶工艺

谢谢这位朋友，请问你这个征求意见稿是 CFDA发布的吗，怎么和我查的不太一样啊？把你的征求意见稿给我看一下行吗。

lijinping222

Dragon三 发表于 2017-1-24 09:42
征求意见稿：

5.1. 无菌结晶工艺

刚刚又找到了12月发布的征求意见稿，确实和你说的一样。
但是既然意见稿中同意使用溶剂使物料中的有效活性成分结晶的方法，又说不要使用的抑菌的物料，也不知道是否还存在这种可以使乳糖结晶出来的溶剂？ TR28中也只是说了模拟的液体可以是WFI至生产中使用的一种溶剂，不要有明显的抑菌性就可以的呀。

Dragon三

lijinping222 发表于 2017-1-25 14:46
刚刚又找到了12月发布的征求意见稿，确实和你说的一样。
但是既然意见稿中同意使用溶剂使物料中的有效活 ...

培养基模拟，是用培养基模拟工序。

86419405

谢谢分享，

cs99WTpLW6

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