【原创】固体制剂工艺参数与质量属性的变与不变

道路漫长黑暗

    质量领导是无菌制剂出身，一直想推动固体制剂将生产工艺参数固定下来，最起码也要缩小控制范围，这是背景。前阵子质量领导问我：这个工艺参数范围是怎么来的，是在整个参数范围内都合格吗？我竟无言以对，如果说合格接下来肯定会要求我将工艺参数设为一个固定值了，如果说边界条件可能有不合格的情况，那么正常工艺范围竟然包括了可能导致工艺失败的参数，简直就是胡闹。
    就片剂等常规的固体制剂而言，工艺参数与质量属性的对应关系大致分为四种类型。
第一种，工艺参数在变，质量属性也在变。
    一直到现在，生产领导有时还半开玩笑的说：固体有什么难的，无非就是水多了加面，面多了加水吗。这种情况多出现在新版GMP实施之前管理还不那么正规的时期，流动性不好了加点滑石粉，粘冲了撒点硬脂酸镁，溶出不好了加点表面活性剂.......，总体上工艺参数在跟着质量属性变，通过工艺参数的变化缓和弥补质量属性的变化，由于大部分的调整是由生产管理人员凭经验靠感觉做出的，管理较为混论。这种情况的出现，一方面是处方工艺设计不合理，太接近边缘条件；另一方面是物料设备等输入性条件不稳定、差异过大造成。
第二种，工艺参数不变，质量属性变化。
    企业逐渐认识到工艺参数、质量属性一起变化的风险，将生产的工艺参数固定下来，形成了工艺参数固定，质量属性变化的情况，产品工艺和质量的可控性有了明显的提升。但不可避免的是，工艺失败的频率可能反而更高了，同样的人员设备，同样的工艺参数，可能在一直正常生产的批次中突然出现一批工艺失败的产品。此时，管理层和质量部门往往会怀疑生产部门没有按照规定工艺生产，私自改变工艺了，否则为啥一直合格的突然出现一批不合格的。其原因就在于，物料设备等输入性因素控制不足，又没有工艺参数变化来调整弥补，最终导致产品质量控制不足。      
第三种，工艺参数变化，质量属性不变。
    这一种可以说是大部分固体制剂工艺流程的基本特点，也是大部分质量同事难以接受的地方。举个例子，在压片工序，工艺参数压片力是变化的，这种变化的目的是保证输出的片剂硬度参数稳定。在泡罩包装工序，封合温度是变化的，以保证产品的外观质量和密封性符合规定。而且，逐渐被推广的PAT技术也是基于这种理念，例如产品的干燥终点以物料的水分结果判断而不是使用固定的干燥时间。这种情况下，质量控制水平相对较高，但时不时会有点小麻烦，比如说某一批按照既往经验制定的工艺参数范围达不到预定的质量属性了等等。
第四种，工艺参数不变，质量属性也不变。
    这一种可能是质量同事最期待的方式，一切看起来都是那么美好。然而需要说明的是，第四种方式得之固然可喜，但也不该过度追求。如果说质量属性=（物料+设备+操作......）*工艺。那么工艺参数与质量属性保持不变的前提就是：物料设备等输入性因素保持不变，这在现实中有个难点，过度严格的控制要求可能导致超出预期的采购成本，导致企业的竞争力下降，同时也可能超出供应商的控制能力，导致难以及时获得需求的物料。
    因此回到最开始的问题，当我们问：这个参数范围是怎么来的，是在整个参数范围内都合格吗？答案确实是不能，不但这个范围不能，即便是将范围缩小到一个固定值，工艺失败的风险依然存在。因此，在回答这个问题之前，还应该关注的是我们对于物料等输入性因素的控制能力能不能与我们的工艺范围相匹配。
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注：看到资讯站有个一键转帖功能，我点击试了一下，稍微编辑一下效果还可以，就是这个发表位置吓我一跳。

syhorchid

工艺参数肯定不能随意变动

jintchinssen

资料不错，值得学习、总结

一片红云

谢谢分享

乱舞春秋

楼主字字珠玑，目测固体制剂工艺工作5年以上。。

KUNNY83

个人认为：物料等输入性因素的变化是正常波动，所以稳定的工艺需要通过数据积累确认并固化输入属性的可接受范围，进而控制、固化工艺参数范围，这个是没错的；固体制剂生产工艺关注的应该是过程中的异常波动，而不能拿正常波动作为工艺参数不能固化的理由来说事。

KUNNY83

KUNNY83 发表于 2017-5-10 10:25
个人认为：物料等输入性因素的变化是正常波动，所以稳定的工艺需要通过数据积累确认并固化输入属性的可接受 ...

感觉楼主像是研发人员，至少这思维很像研发的。如果产品生产过程中对于正常波动都不能建立范围来控制，那工艺生产过程中发生异常波动怎么识别出来并指导持续改进工艺的方向呢，怎么能说工艺持续稳定呢？不是又回到了全凭经验生产，以检验结果来确认产品质量的阶段了。

guifeicarolyn

工艺并不是一成不变的，也要根据生产实际，物料、设备情况等进行调整和修订，申请工艺变更，最佳的状态就是工艺参数固化，范围尽量缩小一些，质量属性固化，这样皆大欢喜，各部门工作都好干！

xqliu

学习一下啦，谢谢提供分享。

lygly

相当精典，写作能力强

zishaguo

输入条件（人和物料）的波动 累加到工艺条件（基于固定设备）的波动 造成了产品属性的波动

对各个波动因素需要逐一测量 才能谈控制

道理都明白 大都是没有下决心去做

蒲公英-er

参数范围，现在一般说设计空间。
建议你们领导学习一下FDA的QBD案例

一叶舟.

说的确实很有道理，我们现在也有一个固体制剂新产品，在临床生产和工艺验证过程中很多参数确实没法直接订死了，原辅料、设备、内包材呀等等其他的影响都还是有些波动的，而且固体制剂不像注射剂什么的，有些还得靠经验、手感啥的调整的，工艺参数固定一个值很难，最好有个合理的可控的范围，但数据，研究又不足。

yr98765

感谢分享！

Rjn

范围尽量缩小一些，质量属性固化