关于纯化水系统使用球阀的问题

yyx1029

请教各位老师：我们公司生产非无菌原料药，纯化水系统是五年前开始使用，当时设计洁净室内洗手、工具清洗都为水龙头（球阀），便于开启和关闭，水系统是24小时循环。考虑到球阀毕竟有死水，会对整个管路系统造成污染，但多年检测水质也正常，如果文件规定使用时放掉一部分水，或者说回顾分析水质没有收到影响，不知可不可以？还是必须换成隔膜阀？

knuvei

期待高人指点  

knuvei

gmp里面没有明确规定，但是看到的资料里面有说禁止使用球阀，禁止使用球阀（因为球阀在关闭时球体中的残留水无法排除，会滋生细菌，水通过时会被污染） ，隔膜阀是唯一可接受的卫生级阀门。
不知道该怎么对待这个问题

熊英

除了残留水的问题，更主要的是容易形成微生物膜，有些资料的确说隔膜阀是唯一可接受的卫生级阀门。因为在美国、欧洲（我不想谈FDA和欧盟），球阀是不被接受的。因为我们跟人家学嘛，翻译过来的，所以就不允许用，审核员也是接受的这些教育，跟人家学的
但其实反过来，过去几年我们用的也是球阀，而且口服固体制剂至于搞得那么夸张吗？谁家不天天吃饭喝水啊，就微生物来说，吃药应该算是最少的了。所以这个问题不知道该怎么说。
论质量、论风险，我觉得球阀可接受
但要接受认证，审核员一定会说不行，所以还是改了吧（如果经济状况允许的话）

huanghuahfuu89

1、坚决不可以用球阀。原因你也知道！“（因为球阀在关闭时球体中的残留水无法排除，会滋生细菌，水通过时会被污染）”
2、你的纯化水检测合格不能代表没问题。GMP讲的是过程管理，产品质量是设计和生产出来的，不能只依靠检测结果去判断产品是否合格，你的纯化水存在被污染的风险。

个人半桶水的观点，仅供参考！

yuanda100

实际上有可能对水质影响有限，口服药品生产没必要那么严格，但这是另外一个话题。
用球阀因为阀内残留水的问题，对质量就是一个安全隐患点，证据确凿，而且完全可以避免，因此专家们意见统一：不要用球阀。打个比方：上了高速，不系安全带，然后解释说：没问题，我开车技术高，交警会接受这种解释吗？

andyouandme

我认为可以，历史数据就是最好的证明。
口服药品，管制可以放松一些。

巴西木

听听高手们的见解

熊英

熊英 发表于 2012-7-12 12:48
除了残留水的问题，更主要的是容易形成微生物膜，有些资料的确说隔膜阀是唯一可接受的卫生级阀门。因为在美 ...

因为没有实践经验，都是从理论上听培训讲的，没有实践经验不敢乱说，但是在美国，球阀的确不被允许（去参观看过、问过），只是明白这一个，但对于FDA和欧盟GMP，知道的太少了，所以不敢谈
笔误：不是不想谈，是不敢谈，特此纠正

kils7758

我们检查时检查员要求液位计什么的与注射用水有关的必须换隔膜阀，纯化水每要求，但是我觉得能换还是换了号

jszy

呵呵，换了吧，换一下也不会很繁琐啊

华佗

huanghuahfuu89 发表于 2012-7-12 12:57
1、坚决不可以用球阀。原因你也知道！“（因为球阀在关闭时球体中的残留水无法排除，会滋生细菌，水通过时会 ...

说的很对，你的设计就有问题，想通过文件来弥补吗？核查员也不太相信。

ddnyzaideng

别纠结了，能换就换，换了就什么都好，理由说的很清楚了；如果成本就是不允许，那就只能找别的方式补救，如你说的文件，但你还是存在着纠结和不被检察官认可的风险。

zhaolu1985219

前两天在西安培训无菌专题的时候 老师说过一句球阀在水系统中是不被接收的

huanghuahfuu89

andyouandme 发表于 2012-7-12 15:07
我认为可以，历史数据就是最好的证明。
口服药品，管制可以放松一些。

不同意这种观点，历史数据又能证明什么，即使历史数据检测项目全部合格又能代表什么，我认为你的设计本身就存在产生污染的可能，你的历史数据只能代表你的污染没有被检出或者在检测线以下，不能代表你的水没有被污染。不能抵消你设计的缺陷造成的风险。
至于放松管制的问题，强烈抗议，质量管理需要讲原则。别说你的制剂了，我们的API最后的精制工序使用的都是纯化水。如果按照你的说法我使用自来水不就完了，大家知道自来水和纯化水的成本，使用自来水要降低很多。

andyouandme

huanghuahfuu89 发表于 2012-7-13 09:25
不同意这种观点，历史数据又能证明什么，即使历史数据检测项目全部合格又能代表什么，我认为你的设计本身 ...

历史数据（前提是真的，如果是假的，没有任何意义）是很有作用的，是可以证明很多东西的，是质量回顾的基础，是水系统回顾性验证的基础，是最有说服力的数据。
不然，这几年投入的检验成本和维护成本和精力，岂不是白搭？

设计缺陷，需要看产品剂型，再谈缺陷。
如果是无菌制剂，当然需要对纯化水进行严格控制；尽管纯化水不和最后关键物料，关键设备、关键工序和关键表面接触，但是纯化水是注射用水的原水，可能会导致注射用水质量波动。

如果仅仅是生产口服药品（制剂和原料药），想一想D级区域的空气中有多少污染物，想一想设备、物料本身有多少微生物负荷，你把纯化水搞成注射用水，也白搭！！！
风险管理天天讲，风险管理天天说，一到实际问题就糊涂，这就是一个例子。
历史数据已经说明，这样的循环系统，送到最后用水点的水仍然符合纯化水的质量标准，为神马要变更硬件配置？钱多的没有地方花了？
口服药品在神马环节下使用，都是一般环境下使用。这就说明了一切。
欧盟甚至规定，口服药品不需要强制规定洁净区级别，合适即可。

至于API中使用纯化水，也要看阶段。一般区域，合成区域，就应该使用饮用水，这个不用争议，ICH Q7和中国GMP上面都写得很明白。
至于后面精制阶段，国内规定使用纯化水，而ICH Q7继续允许使用饮用水，难道国外质量观念都不行？
自己看

ICH Q7
4.30 应当证明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。
4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（WHO）的饮用水标准。
4.32 如果饮用水尚不足以保证原料的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质指标，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的质量标准。
4.33 当制水工艺由生产企业承担时，为达到规定的质量，水处理工艺应当经过验证，并用适当的处置限度加以监测。
4.34 当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时，则最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。

huanghuahfuu89

andyouandme 发表于 2012-7-13 11:19
历史数据（前提是真的，如果是假的，没有任何意义）是很有作用的，是可以证明很多东西的，是质量回顾的基 ...

我们的药品质量只有合格和不合格之分。
也不存在严格管理的纯化水和不严格管理的纯化水之分。
既然你定义为纯化水，就按照纯化水进行管理。
难道真理真的只掌握在少数人手上。

我英语很烂，不是谦虚，是真话！我们公司翻译了Q7A，我在网上也下载了网上的翻译，与我们公司的雷同：
4.34 Where the manufacturer of a nonsterile API either intends or claims that it is suitable for use in further processing to produce a sterile drug (medicinal) product, water used in the final isolation and purification steps should be monitored and controlled for total microbial counts, objectionable organisms, and endotoxins.
4.34 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品（医疗用品）时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。
你翻译为“当非无菌原料药生产厂打算或者声称该工艺用水适用于生产无菌药品时”，
我们公司和网上都说是原料药，你说是工艺用水。我不知道哪个正确，如果是翻译问题造成我理解错了，请不要拍我了。
Q7A是没有强制要求使用纯化水，但哪个公司敢说我卖出去的原料药不可以用于制造无菌制剂。

andyouandme

huanghuahfuu89 发表于 2012-7-13 11:51
我们的药品质量只有合格和不合格之分。
也不存在严格管理的纯化水和不严格管理的纯化水之分。
既然你 ...

我承认我引用的这段翻译不准确，是意译，不是直译。
但是丝毫不影响整句话的准确含义表达。
如果你真的看明白这句话，就应该也得出上述的结论了。

很多公司（真的是很多）生产口服原料药，被FDA/EDQM/欧盟某成员国所批准，原料药合法出口到ICH地区，他们的水系统的阀门很多也是使用球阀的，这本身说明，口服药品的生产，对于水系统这个部件的要求，不是强制性的，而是完全可以接受球阀的。

yyx1029

谢谢各位老师的精彩点评和辩论，常说抬杠长知识，确实如此！我们也是纠结在是改还是不改，不是费用问题，水系统施工方回答工程部门说，好多洗手的都是用球阀，没问题。{:soso_e127:}。作为质量管理部门对硬件的改造发言权也有很多无奈的地方。。。

蒲公英-er

使用球阀，体现了法规的灵活性