清洁验证目标化合物的选择

qianhaoduo111

现在有一个大容量注射液车间，需要做清洁验证，多产品共线，选取清洁验证产品，设备清洗后和灭菌前需要取样检测微生物限度，考虑验证最差条件，要不要考虑清洁前一产品残留物对微生物的促进和抑制作用？通过什么资料，来对比共线产品中哪个更易滋生微生物呢？

beiwei5du

个人观点，楼主可能考虑到不同共线产品本身微生物促抑作用对于目标清洁化合物的选择的影响。
1、首先考虑达到什么微生物水平可能对灭菌会造成挑战（sterilization challenge)？？
一般的正常清洁操作情况下，清洁后微生物水平对灭菌造成挑战的可能性很小，如果没有挑战后续的灭菌操作可能，那么也就没有必要选取目标化合物的同时再去考虑相应的化合物本身的微生物促生长和抑菌杀菌作用。
2、其次考虑在哪个环节可能存在微生物的繁殖造成的显著差异，以至于除了考虑化合物残留目标物外，还需要考虑到化合物残留的微生物的促生产和抑菌杀菌作用？
针对于第二点，可能需要考虑的是“生产后初次微生物水平状态，DHT后的微生物水平状态，清洁操作中的微生物水平状态，清洁操作后灭菌前CHT（1）微生物水平状态，灭菌后CHT（2）微生物水平状态”5个阶段的微生物是否会存在显著的差异。
a、由于是均为同为“大容量注射液”，本身生产过程中均有微生物控制的考虑，一般的生产后初始微生物水平相差不大。
b、DHT环节可能会是一个造成不同共线产品的微生物水平存在显著差异的主要阶段，如果有存在这个风险，需要考虑的是后面的清洁操作是否能够在清洁操作后重新将微生物水平降低到基本一致的标准？？或者如果存在“不同共线产品的微生物显著差异”风险，是否能通过将DHT的时间缩短以规避（毕竟如果存在化学目标残留和微生物目标残留验证对象不一致的情况下，可能会增加相应的验证批次）。
c、清洁操作中微生物水平是否存在造成不同共线产品微生物显著差异的可能？？本身清洁中的溶剂是否有抑菌杀菌作用，期间是否存在升温操作以及本身的清洁操作持续时间长短？？其实一般情况下清洁操作过程中造成显著微生物差异的可能性极小，并且有的清洁策略为了尽可能达到清洁操作后的微生物水平一致，会进一步额外在清洁结束后增加杀菌抑菌溶剂润洗操作（比如甲醇，乙醇以及异丙醇等等），从而进一步无需去考虑前期的不同共线产品本身微生物促生长的作用。
d、清洁操作后灭菌前CHT（1）阶段，即使共线产品本身有明显的微生物促生长差异，但是由于该阶段的化合残留很小（目视清洁），基本上不会产生相应的微生物水平差异，该阶段即使没有进行干燥有存在stagger water的情况，期间微生物生长也是均等一致一致基本没有微生物水平差异。
e、灭菌后CHT（2）微生物水平状态同d，干燥，化合物残留水平低，微生物水平低。基本没有微生物水平差异。

综合来看的话，其实一般在清洁验证中选取目标清洁化合物时，都不需要特别专门的去考虑相应不同化合物本身的促生长作用，一般的指南（PDA TR29，APIC都没有做如此考虑）。
如果确实存在较为显著的微生物促生产差异，也是通过尽量降低DHT的时间，清洁操作中增加杀菌抑菌操作（比如高温，杀菌抑菌溶剂清洗或者润洗），以规避灭菌前微生物水平显著不一致并且对灭菌操作造成挑战。
再次为了进一步把握，可以在具有较强的促生长作用的化合物清洁操作后灭菌前进行几个confirmation runs的微生物水平确认，以证明不会对本身的后面的SIP操作造成影响即可。

参考：May 2006Measuring Bioburden in Protocols

yu94ting

你们成品不是有检验方法确认吗？那里面就有抑制菌的啊，而且你做清洁验证，你也要做取样和检测方法的验证先啊，至少你要看你们的回收率有多少，符合了才可以用这个方法取样和检测

罗志德

嘻嘻大神分享

nichengfeng

最严的残留限度选择出来了吗？
目标化合物可以根据溶解性与毒性来选择。
取样和检测方法要先经过验证

a1234567890

目标化合物还要考虑对微生物的滋生吗？，还有这种操作，我做的只是最难清洁的，从溶解度和粘性等方面，限度是用考虑毒性的。

小金库

感谢分享。