请大家提出以下口服固体制剂车间清洗验证风险评估及清洗验证方案中的问题

蔡文静1986

质量风险评估方案/报告

一  评估内容概述：根据数据统计，我厂口服固体制剂车间常生产品种共27个先根据其溶解性、毒性及批量大小对其进行风险评估，选出风险最大的品种作清洁验证。实际生产中因各品种生产工艺、批量大小、包装方式的不同，所公用的生产设备不同，我们为了将风险控制到最低且便于操作，其设备共用面积统一采用可能共用的最大面积。

二  评估编号：

三  目的：通过对品种溶解性、日治疗剂量及批量大小进行风险评估，选出风险最大的品种进行清洁验证，防止换品种的交叉污染。

四  依据：2015年版《中国药典》、各品种工艺规程及产品说明书。

五  应参与人员及签到：

职务	姓名	部门或职务	签到	职责内容
组长				负责批准风险评估方案/报告，组织相关人员参加，对确定的风险等级、纠正预防措施进行批准
副组长				负责审核风险评估方案/报告，参与风险的分析、等级确定、纠正预防措施的确定
成员				负责审核风险评估方案/报告，参与风险的分析、等级确定、纠正预防措施的确定，并负责方案/报告的起草，风险评估的记录
				负责审核风险评估方案/报告，参与风险的分析、等级确定、纠正预防措施的确定

六  确定评估方法：将各品种分别按三个评价项目进行评分，将两个数字相乘，溶解度和毒性值乘积最大的产品就是要验证的品种。

七  评估记录

1、品种基本信息统计

品名	规格	API用量/ 批量	所使用的设备	在水中溶解性	最大/小日剂量
1	10mg	120/891	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	不溶于水	最小日剂量30mg    最大日剂量90mg
2	20mg	10/48.75	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、YYH-400一维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	在水中不溶	最小日剂量10mg    最大日剂量40mg
3	0.5g	500/623	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	最小日剂量2000mg    最大日剂量3000mg
4	0.2g	450/1485	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机（2）、摇摆颗粒机（2）、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、JGB-150封闭式箱式不锈钢糖衣机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	最小日剂量400mg    最大日剂量2400mg
5	0.1g	400/824	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	最小日剂量500mg    最大日剂量1000mg
6	10mg	75/1112	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机（2）、摇摆颗粒机（2）、EYH-2000二维运动混合机、压片机、JGB-150封闭式箱式不锈钢糖衣机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	最小日剂量30mg    最大日剂量120mg
品名	规格	API用量/ 批量	所使用的设备	在水中溶解性	毒性
7	20mg	240/936	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	20mg
8	10mg	50/485	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	在水中几乎不溶	最小日剂量30mg    最大日剂量80mg
9	10mg	25/211.72	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中几乎不溶	最小日剂量10mg    最大日剂量40mg
10	0.2g	1200/1425	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中微溶	最小日剂量400mg    最大日剂量800mg
11	复方	144/469	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、NJP-1200全自动硬胶囊充填机	在水中微溶    在水中易溶	最小日剂量600mg    最大日剂量1400mg
12	复方	126/177	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	在水中微溶	最小日剂量600mg    最大日剂量1400mg
13	1mg	4/230.5	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中微溶	2mg
品名	规格	API用量/ 批量	所使用的设备	在水中溶解性	毒性
14	0.3g	1020/1363	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中略溶	最小日剂量180mg    最大日剂量900mg
15	25mg	300/2062	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机（2）、摇摆颗粒机（2）、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、JGB-150封闭式箱式不锈钢糖衣机、TNX-II高效糖衣薄膜包衣机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中略溶	最小日剂量50mg    最大日剂量200mg
16	复方	72/107.1	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、YYH-400一维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	在水中略溶    在水中易溶	最小日剂量180mg    最大日剂量900mg
17	20mg	26/117.4	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、YYH-400一维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	在水中易溶	最小日剂量60mg    最大日剂量120mg
18	0.125g	500/2360	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、JGB-150封闭式箱式不锈钢糖衣机、    DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中溶解	最小日剂量500mg    最大日剂量1000mg
19	0.25g	1000/1146	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中溶解	最小日剂量500mg    最大日剂量1000mg
品名	规格	API用量/ 批量	所使用的设备	在水中溶解性	毒性
20	0.25g	1000/2253	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机（2）、摇摆颗粒机（2）、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、JGB-150封闭式箱式不锈钢糖衣机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中溶解	最小日剂量500mg    最大日剂量1000mg
21	25mg	10/102	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、YYH-400一维运动混合机、压片机、铝塑泡罩包装机	易溶于水	最小日剂量150mg    最大日剂量300mg
22	10mg	180/1334	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中易溶	-------
23	10mg	180/1379	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中易溶	-------
24	0.1g	1000/1219	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中易溶	-------
25	0.1g	1080/1451	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在水中溶解	最小日剂量300mg    最大日剂量1000mg
品名	规格	API用量/ 批量	所使用的设备	在水中溶解性	毒性
26	复方	0.63/0.315/    0.042/2.1/419	粉碎机、振荡筛、GHL-250 型高速混合制粒机、FL-B120沸腾干燥制粒机、摇摆颗粒机、EYH-2000二维运动混合机、ZF-0.5m2R振动分筛机、ZKB-160KIV自动包装机	在水中易溶	------
27	0.5g	1200/1320	粉碎机、振荡筛、摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、压片机、DSJH-2旋转式数片机、BS100D变频双头数片机	在沸水中易溶，在水中缓缓溶解	-----

2、设备共用面积：可能共用的最大面积统计

设备名称	与物料接触的面积	最多使用台数	合计面积
30B高效粉碎机	0.85×104cm2	1	0.85×104cm2
ZS-515振荡筛	0.8×104cm2	1	0.8×104cm2
GHL-250高速混合制粒机	2.7×104cm2	1	2.7×104cm2
YK-160摇摆颗粒机	0.9×104cm2	2	1.8×104cm2
EYH-6000A二维运动混合机	22×104cm2	1	22×104cm2
FL-B120型沸腾制粒干燥机	4.6×104cm2	2	9.2×104cm2
ZP-37D型旋转式压片机	0.48×104cm2	9	4.32×104cm2
DSJH-2旋转式数片机	0.3×104cm2	3	0.9×104cm2
DPP160型平板铝塑泡罩包装机	0.4×104cm2	1	0.4×104cm2
共计			42.57×104cm2

3、B品种的选择：

最大允许残留限度计算公式为：1/1000×A最小日剂量×B最小批产量/B最大日剂量，故，B品种应选用批量/最大日剂量最小的品种，根据统计得，B品种选用富马酸酮替芬片。

4、品种得分评估：

4.1根据水中溶解的难易程度分为5个级别，分别为：不溶于水------5分；几乎不溶于水------4分；微溶于水------3分；略溶于水------2分；易溶于水------1分。

4.2根据最大允许残留限度分为3个级别，分别为：＜105 ------5分； ＜106 ------3分；＜107------1分。

品名	规格	水中溶解性		毒性		风险得分
		难易程度	得分	最大允许残留限度（mg）	得分
1	10mg	不溶于水	5	6×104	5	25
2	20mg	在水中不溶	5	2×104	5	25
3	0.5g	在水中几乎不溶	4	4×106	1	4
4	0.2g	在水中几乎不溶	4	8×105	1	4
5	0.1g	在水中几乎不溶	4	1×106	1	4
6	10mg	在水中几乎不溶	4	6×104	5	20
7	20mg	在水中几乎不溶	4	4×104	5	20
8	10mg	在水中几乎不溶	4	6×104	5	20
9	10mg	在水中几乎不溶	4	2×104	5	20
10	0.2g	在水中微溶	3	8×105	3	9
11	复方	在水中微溶	3	1.2×106	1	3
12	复方	在水中微溶	3	1.2×104	5	15
13	1mg	在水中微溶	3	------	1	3
14	0.3g	在水中略溶	2	3.6×105	3	6
15	25mg	在水中略溶	2	1×105	3	6
16	复方	在水中略溶	2	3.6×105	3	6
17	20mg	在水中易溶	1	1.2×105	3	3
18	0.125g	在水中溶解	1	1×106	1	1
19	0.25g	在水中溶解	1	1×106	1	1
20	0.25g	在水中溶解	1	1×106	1	1
21	25mg	易溶于水	1	3×105	3	3
22	10mg	在水中易溶	1	----	1	1
23	10mg	在水中易溶	1	----	1	1
24	0.1g	在水中易溶	1	----	1	1
25	0.1g	在水中溶解	1	6×105	3	3
26	复方		1	------	1	1
27	0.5g	在沸水中易溶，在水中缓缓溶解	1	------	1	1

根据上述分数可得，谷维素片与辛伐他汀片得分一样，但因辛伐他汀片的最大残留限度小于谷维素片，故选取辛伐他汀片作为清洁验证品种。

一、概述

　 我公司口服固体制剂车间常生产品种为28个，根据其水溶解性、批量、毒性进行风险评估，最终确定口服固体制剂车间所常用的设备（30B高效粉碎机、ZS-515振荡筛、GHL-250高速混合制粒机、YK-160摇摆颗粒机、EYH-6000A二维运动混合机、EYH-2000C型二维运动混合机、YYH-400型混合机、FL-B120型沸腾制粒干燥机、ZP-37D型旋转式压片机、DSJH-2旋转式数片机、DPP160型平板铝塑泡罩包装机）清洁验证品种选为辛伐他汀片换富马酸酮替芬片。辛伐他汀片生产时，分别在三批产品生产结束后，按照方案中规定的清洁方法设备进行清洁，并取样、检测，其检测结果应符合要求。

二、验证目的

该设备清洗验证是通过对已清洁设备进行目视、化学分析和微生物检测来证实所验证设备按其清洁规程清洁后，其清洁度符合规定的限度标准，从而证明其清洁方法的可行性。

三、验证设备及清洁方法

设备名称	清洁规程文件编号	共用的与物料接触的面积（cm2）	备注说明
30B高效粉碎机	SOP-EM-005-03	0.85×104	------
ZS-515振荡筛	SOP-EM-001-03	0.8×104	------
GHL-250高速混合制粒机	SOP-EM-013-03	2.7×104	------
YK-160摇摆颗粒机	SOP-EM-104-03	0.9×2×104	------
EYH-6000A二维运动混合机	SOP-EM-115-03	22×104	计算化学残留量时采用的EYH-6000A二维运动混合机的物料接触的面积。辛伐他汀片生产工艺中使用的是YYH-400型混合机
EYH-2000C型二维运动混合机	SOP-EM-021-03	------
YYH-400型混合机	SOP-EM-170-03	------
FL-B120型沸腾制粒干燥机	SOP-EM-010-03	4.6×2×104	------
ZP-37D型旋转式压片机	SOP-EM-029-03	0.48×9×104	生产过程中每批产品可能使用的压片机最多量为9台
DSJH-2旋转式数片机	SOP-EM-053-03	0.3×3×104	计算化学残留量时3台DSJH-2旋转式数片机物料接触的面积参与计算，辛伐他汀片生产工艺使用的是DPP160型平板铝塑泡罩包装机
DPP160型平板铝塑泡罩包装机	SOP-EM-118-03	0.4×104	------
共用的与物料接触的总面积（cm2）		42.57×104	------

四、清洁可接受限度

1.物理外观：目测设备表面应洁净，无肉眼可见物。

2.化学检测标准：

2.1基于日治疗剂量的1/1000计算：

设备每cm2允许残留物的量=file:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.gif=file:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.gif=2.334×10-3 mg/cm2

(公式中：

A品种MTDD=A品种每次最少给药片数×每片药含有有效成分的量×每日最少给药次数，mg；

SBS------B品种的最小批量，mg；

SF-------安全系数，取1000；

S--------A、B两个品种累计共用设备面积，cm2)

2.3擦拭取样面积为25cm2，每25cm2 允许的残留量为：2.334×10-3mg/cm2×25cm2=0.05835mg

2.4取样方法回收率为：82%，擦拭棉签放置在100ml溶液中进行振摇，那么每根棉签取样后检测溶液的浓度应小于：0.05835mg×82%×1/100≈4.78×10-4mg/ml

3.微生物限度标准(cfu/签)：菌落数≤50cfu /棉签。

五、参与验证的人员

部  门	姓   名	职  务

六、验证内容

1、取样部位：选取接触物料最多，且最不易清洁的部位为取样部位，详见下表。

设备名称	取样部位	取样点
ZS-515振荡筛
GHL-250高速混合制粒机
FL-B120型沸腾制粒干燥机
YK-160摇摆颗粒机
YYH-400型混合机
ZP-37D型旋转式压片机
DPP160型平板铝塑泡罩包装机

2、取样方法：

2.1化学检测：

2.1.1溶剂：乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液（PH4.0）（80：20）。

2.1.2用溶剂湿润棉签,取一支预先编号的20ml试管，将棉签靠在试管外壁挤压除去多余的溶剂后,放在取样表面上（25cm2）,用力使其弯曲,平稳而缓慢地按下图1所示方向擦拭整个取样表面, 再翻转棉签,用棉签的另一面按下图2所示方向擦试整个取样表面,擦试完毕,将擦拭棉签放入试管，向试管中加入10ml上述溶剂，振摇2分钟，将试管中的样品倒入一个预先编号的100ml容量瓶中，再分别用10ml溶剂重复此操作3次，最后用溶剂将容量瓶中的溶液稀释至刻度，备检。再取另一个棉签，同法操作取样该取样点的另一个25cm2。

擦拭示意图如下：

file:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image005.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image006.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image006.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image007.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image008.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image009.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image010.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image007.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image008.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image010.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image007.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image008.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image011.giffile:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image012.gif

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	file:///C:/DOCUME~1/%E8%94%A1%E6%96%87%E9%9D%99/LOCALS~1/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image027.gif
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            图1                                  图2

2.2微生物检测：（应在化学残留检测取样前取样）

取用已经消过毒的镊子、棉签，用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润后，将棉签放在取样表面上（25cm2）,用力使其弯曲,平稳而缓慢地按图1所示方向擦拭整个取样表面, 再翻转棉签,用棉签的另一面按图2所示方向擦试整个取样表面,擦试完毕,将棉签放入20ml无菌生理盐水中充分洗涤，备检。每个取样点共使用4个棉签，取样面积为100 cm2。

3.检测方法：

3.1物理外观：目测检测。

3.2化学检测：

色谱柱：填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶的不锈钢柱。

流动相：0.025mol/L磷酸二氢钠溶液（用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值至4.5）-乙腈（35：65）。

检测波长：238nm

系统适用性要求：

①  理论板数按辛伐他汀计算应不低于2000；

②辛伐他汀峰与洛伐他汀峰之间的分离度应大于3

系统适用性溶液的配制：取辛伐他汀对照品和洛伐他汀对照品各适量，加溶剂Ⅰ溶解并稀释制成每1ml中各约含20μg的溶液，作为系统适用性溶液；

供试品溶液：即擦拭取样得到的溶液；

对照品溶液：取辛伐他汀对照品适量，精密称定，加溶剂乙腈-0.05mol/L醋酸钠溶液（PH4.0）（80：20）溶解并定量制成每1ml中约含4.08×10-4mg的溶液，作为对照品溶液。

测定： 取系统适用性溶液20ul注入液相色谱仪，系统适用性应符合要求。再取供试品溶液及对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得。

3.3微生物检测：

3.3.1配制营养琼脂培养基，121℃灭菌30分钟。

3.3.2 将棉签洗涤水0.1ml制成平板，制备10个。

3.3.3于30～35℃培养48小时，观察菌落数将每个培养皿菌落总数相加，每个棉签菌落数为：菌落数/棉签(25cm2)= (10个培养皿菌落总和×20)÷4。

4.验证批次：

Russell-Cao

老哥，评估的前提是共线设备的清洁程序是一致的，你们都一致吗？且你这么多品种得按共线生产链进行分组，你这分组我有点看不明白

小金库

谢谢分享。