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药物分析杂志
出版年·卷·期（页码）：2019,39 (10):1915-1920
北京市科技计划课题资助项目
OOS的统计判定策略及国内常见问题探讨
李娜 , 马莉 , 谭德讲 , 许卉
摘要：对产品是否为不合格项（OOS）的准确判定，特别是对其测量属性接近其质量限的边缘产品的判定，是非常具有挑战性的问题。它不仅是质量控制中不可或缺的内容，更是检测实验室的能力体现。本文结合国际上合格性判定的相关法规和指导原则，从统计的不确定度和风险评估等角度，探讨了判断边缘产品是否属于OOS的几个基本前提要素，分析了目前国内在边缘产品的OOS判定中存在的常见问题，并用实例系统地阐述了相关判定策略，以期为今后OOS的科学判定提供依据。
药品质量中的不合格项，即OOS（out-of-specification）项，是指任何超出已规定接受标准（acceptance criteria，AC）的质量属性项目；按照美国FDA 2006版的OOS调查指南[1]，这些接受标准主要来自官方发布或认可的文件，包括新药申请（NDA）、药物主文件（drug master file，DMF），药典或者企业内部标准。OOS研究是现代药品化学、生产和质量控制（chemistry，manufacture and control，CMC）领域的重要内容。深入系统地研究和分析OOS问题，可发现和评价所测定药品质量控制指标的接受标准是否科学，找出药品生产过程中导致OOS的具体原因，汇总分析CMC各环节中导致OOS的主要因素等，从而对进一步改进生产工艺，完善质量标准，减少生产商损失或降低消费者使用风险等具有重要意义。因此，该内容在国际药品监管领域中受到越来越多的重视，并举办了多次相关的国际研讨会或论坛[2-3]，从OOS相关术语的引入和规范，到OOS判定，OOS调查，再到OOS管理等方面进行研究并制定准则。该内容也已成为GMP[4]和实验室认证认可[5]检查等质量管理中不可或缺的一项内容。
目前国内对OOS的研究主要集中在对OOS的调查流程分析[6-8]，包括对检测实验室或生产企业的各个操作环节分析（包括实验室初步调查、全面OOS调查、扩大生产调查）及调查流程图（OOS调查决策树）的制定；却很少有人探讨如何科学地制定OOS判定的标准或准则，也少有针对某一实验室或生产企业的OOS进行深入系统论述并制定判断决策的方法介绍。由于基础研究工作的相对薄弱，导致国内在OOS分析和管理中经常出现一些常见困惑现象，如按照目前实验室常规方式分析OOS，对边缘产品应该重复检测多少次问题，还有最终如何下结论的问题，如何科学地给出实验室经常导致OOS主要因素等。
为更好地解决目前国内OOS分析中存在的一些瓶颈问题，推动OOS的统计判定策略在国内药品领域的科学实施，本文将在介绍涉及OOS判定的相关法规基础上，重点结合药品领域的特点，用边缘产品的实例阐述可行的判定规则，并分析讨论国内目前常见问题，以期为国内生产企业和检测实验室OOS判定规则的制定提供理论支撑。关于如何对OOS进行管理，将在另文举例分析。
补充内容 (2019-12-18 09:23):
如果OOS测试结果在扩展的测量不确定度范围内与质量标准不同，则可以将其视为与计量相关的OOS测试结果。这本质上是保护带原则。
补充内容 (2021-6-10 12:17):
在这篇论文中, "警戒区间"在美国药典中被称为"保护带。 |
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发表于 2019-11-9 11:57:46
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