《蒲答》论坛问答一周精选（2020年05月30日-2020年06月08日）
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本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：中药颗粒剂的共线生产清洁限度怎么做？
答1（论坛ID：大呆子）：如果是中药和中药共线，有含量就按含量，没含量可以考虑用TOC。
答2（论坛ID：飞凌大圣）：1、中药和化药共线，首先含量测定（如：HPLC法），其次选TOC。2、至于使用擦拭还是淋洗水，自己评估一下再做决定吧。3、日剂量千分之一与10ppm，取最小的值即可。
2、[生产制造]关键设备未记录使用起止时间，只记录了使用时长，有啥风险？
问：中药颗粒剂的共线生产清洁限度怎么做？
答1（论坛ID：LanBo）：什么样的记录呢，其它相关记录是否可以查询得到起止时间？如果不能，那不利于异常情况的调查。
答2（论坛ID：山顶洞人）：无法和其他记录两相印证，时间轴缺失，体现不出系统的完整和可追溯性。造假就是常常时间轴出错。
3、[质量保证QA]空调系统A/B级检漏多久一次？
问：空调系统A/B级检漏多久一次？有哪个法对它有规定？
答（论坛ID：qjj12345）：综合各个法规的要求，建议如下：A级和B级半年一次；C级一年一次；D级-无菌制剂一年一次，非无菌两年一次。
理由：（1）GBT25915.2-2010对已安装HEPA的泄漏检测，建议的最长时间间隔为24个月。
（2）FDA在无菌药品生产指南中建议对于无菌操作间每一年进行二次检漏。
应保持高效过滤器的完整性以确保无菌环境。高效过滤器的泄露测试应当在安装时就进行，以检测在密封圈周围，框架周围或过滤介质上的泄露。所以无菌操作设施上的高效过滤器的泄露测试应当定期进行，例如：无菌操作间的此类检测应当一年进行两次。当空气质量不理想时，可以进行额外实验，设备更新可能导致天花板，或者墙面结构的破坏，或导致培养基灌装试验或药品的无菌性的破坏。
（3）欧盟
GMP附录1 无菌药品征求意见稿（2017.5.29）基于质量风险管理的原则，在设备，设施或工艺发生改变之后，洁净室须进行周期性的再确认。对于A级和B级区，再确认的最长时间间隔为6个月，对于C级和D级区，在确认的最长时间间隔为12个月。
（3）我国在2010GMP指南之厂房设施中建议通常一年一次，无菌生产一般要求每6个月一次。DOP检漏在HEPA安装或更换后都应进行。检测在密封圈周围，框架周围或过滤介质上的泄露。
（4）GB50073-2013洁净厂房设计规范和GB50591-2010洁净室施工及验收规范中对已安装过滤器泄露测试，均建议最长的时间间隔为24个月。
参考：
GBT25915-2-2010_洁净室及相关受控环境 第2部分：证明持续符合GBT25915.1-2010的检测与监测技术条件 附录A选项测试
FDA-无菌药品生产指南
2010GMP指南之厂房设施
GB50073-2013 洁净厂房设计规范
GB-50591-2010洁净室施工及验收规范
欧盟GMP 附录1无菌药品征求意见稿-2017
4、[质量保证QA]同一生产企业的物供应商料变更的问题？
问：过滤药液的滤纸，原来在实体店购买，现在在网上购买，买的是同一家生产企业的，这种情况需要走供应商变更吗？
答（论坛ID：dengjianyyy）：需要，供应商变更分三类，这种微小变更并不用做研究，补充供应商审计资料就行。另外，经销商也是供应商，也应该建立相应的审计制度。
问：一批原料药成品溶残不合格，后来重新烘干，但改变了烘干时间，这算返工还是重新加工呢？
答1（论坛ID：冬天的温暖）：原料药烘干时间不是固定的，是一个时间范围，如果延长时间仍在规定范围内，那么算返工，如果超过范围，按照返工和在加工的定义来讲，算再加工。
答2（论坛ID：哎哟哎哟哦）：GMP指南-质量管理体系3.5.3，按照你说的烘干时间延长，我觉得是如果烘干延长的时间在你的工艺时限范围内，那就是返工；若是超过规定的工艺时限，那就是重新加工。
答3（论坛ID：zp_27）：如果该原料药的烘干操作在正常验证中有规定可以延长时长，那么连返工都不算咯。比如，干燥测水分到合格，这个干燥时长是一个范围。
而烘干去残留挥发溶剂，也可以考虑为正常工艺步骤中，看验证时怎样定义。供讨论参考。
问：起草的SOP篇幅较长，需要目录页吗？如果需要这个目录需不需要包含具体的大流程？
答（论坛ID：观智）：看公司的文件管理规程怎么规定的。格式规定有目录就都要加，没有就不用加。至于目录包含哪些内容，就是你文件里写的各个大标题了，你每一大项的标题和你的流程是对应的就是你说的那样，一般目录选择只生成一级大纲标题，如果说你每个一级大纲标题里的内容都很多，你可以考虑二级大纲标题也生成到目录中去，但是你编写文件的这个目录要有相应的文件支持。如果相应的管理文件里没有要求生成目录，可能你需要先升级管理文件，添加目录的相关的说明。可以说“编写的文件如果篇幅过长，可以允许生成目录，便于阅读”，和QA先沟通好。
7、[生产制造]模拟灌装用培养基可以在D级下配制，然后到C级去除菌过滤嘛？ 问：模拟灌装用培养基可以在D级下配制，然后到C级去除菌过滤嘛？
培养基模拟灌装试验是对无菌工艺的验证评价，起始点为无菌工艺的起始点；你的工艺采用除菌过滤，那就不是无菌配制，所以配制就不是模拟的起始点。不在产品工艺环境配制，重点保证过滤前液体的微生物负荷不对除菌工艺造成挑战即可。
很多公司也会直接采购成品培养基，制剂过滤，省去配制过程。
答2（论坛ID：微信9b91fd5c）：个人理解，培养基模拟灌装是以除菌过滤开始作为模拟灌装考察的重点。不过，之前的培养基准备也需要基于风险评估，比如实际工艺是在不锈钢系统中进行，应该考虑不锈钢系统相关的风险对除菌过滤前的微生物负荷影响。对于阶段性工艺流，比如原液是从其他车间转移到制剂车间完成灌装，培养基准备无法重现原液的状态，可以通过评估来设计。但是无论怎么样，培养基的配制也应该考虑除菌过滤前10cfu/100mL的限度要求，D级的配制环境是否会影响你的微生物负荷。
8、地方药材标准（炮制规范）是中药材标准吗？求教：法律依据或出处？
问：1、这个能认定是药品，但疑问是：这个地方药材标是各省药品部门核准的呀，不是国务院药监部门。《药品法》第二十八条 药品应当符合国家药品标准。经国务院药品监督管理部门核准的药品质量标准高于国家药品标准的，按照经核准的药品质量标准执行；没有国家药品标准的，应当符合经核准的药品质量标准。
2、请问下面这个答复有出处吗？
药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准，未收入药典的药品以行业标准为准，未收入行业标准的以地方标准为准。
3、请问下面这个答复有出处吗？
省级药监部门制定的中药饮片炮制规范属于国家药品标准还是法定标准
您好！您的问题答复如下：
省、自治区、直辖市食品药品监督管理局制定的《中药饮片炮制规范》也应属于国家药品标准范畴。
凡正式批准生产的药品或药用辅料都要执行《中国药典》或部(局)颁标准。 未被国家药品标准收载的中药饮片，暂可参照省、自治区、直辖市食品药品监督管理局制定的《中药饮片炮制规范》执行。后者可视为前者的重要补充，也应属于国家药品标准范畴。
4、或有其他法律依据能证明地方药材标准是（全国）药材标准
第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。
答2（论坛ID：华佗）：《药品管理法》第44条：中药饮片应当按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，应当按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制的，不得出厂、销售。
地方药材标准和炮规是国家标准的补充！是否在全国通用看地方监管部门态度。
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