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本帖最后由 王小妞 于 2020-9-28 09:40 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2020年08月09日-2020年08月14日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”、“山顶洞人”共同审核， 再此感谢两位老师的辛苦付出！ 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
问：依据中国药典规定常温库10～30℃贮存，而文件规定0～30℃符合实际要求，因考虑在广东地区，特别是在冬天，难以保证温度在10℃以上，请问文件规定0～30℃合理吗？ 答（论坛ID：ollyomer）：首先回答问题，不合理。 1.但要指出药典规定的是常温，不是常温库。如果引用了常温的概念，应当符合药典10-30℃的要求。2.库房目的是为满足药品的储存要求，如果0-30℃的范围，满足药品的储存要求，为什么苛求常温呢。GMP和GSP中没有规定常温库，规定的是应满足产品和物料的贮存条件。 结论：库房的温度0-30℃如果满足产品或物料的贮存条件，这个温度规定是没有问题的。但使用常温库的名字不合理，如果使用“成品库一”“物料库二”是符合规定的。另外，问下，库房不至少做冬夏两季？
问：（1）均匀的理解：是不是液体物料（分层的液体除外）都可以理解为是均匀的？包材之类的非均匀？（2）抽样数量：GMP取样附录规定：一般抽样原则为“开根号+1”。若接收的同一批号原辅料是均匀的，则可从从此批原辅料的人一部分进行取样。eg：若一批试剂100瓶，需抽样进行鉴别和理化测试，是否需要根据公式取11瓶进行相关检测。还是说考虑到试剂是均匀的，取1瓶进行检测即可？（3）抽样方法：AQL与开根号取样适用范围分别是什么？AQL：更具统计学说服力，适用于非均匀物料？开根号取样：仅适用于均匀物料，缺乏统计学的合理性？4）随机取样：取样前需要对样品进行编号，然后根据随机数表进行取样？还是就是简单的随机（随意）取样？ 答1（论坛ID：915_雨）：1.理论上，常识是均匀的，而且还有数据证明过。2.不可以。一定是覆盖了的，随机代表都有被取到的机会，你都规定了只取一部分，另一部分是连机会都没有了。3.期望都是对均匀物料取样才能代表。不均匀的，和碰运气一样，那么就是要样本量的要求。另外开根号与 AQL是两概念，据说2828是真实验得出的统计代表性，开根号那个源头在哪呢？4.总数编号、摇号或者分层每货板左1袋，核心是每一袋，均是有机会的，而机会是随机，就算拿手机摇色子都行。 答2（论坛ID：飞凌大圣）：这个关于取样的问题，问的太过复杂了。一般来说，我们认为的原辅料都有批的概念，默认是均匀的。当然具体到生产工艺，可能有连续作业时间内算一批的物料，适用于开根号计算取样件数。但包材这个东西，从体量上来说，单个个体就大了很多，一般看做不均匀的，甚至单个的个体就可以看成是一件，所以适用于GB2828。至于开根号这个，取得的样品是要混匀的，即使问题里说的试剂，假定是均匀的，但单瓶之间的包装运输等面对的条件也有差异，不过这种说法确实很牵强，顶多算个心里安慰吧，不这么做，只抽一件，未免心里太没底。至于随机这个，是否编号意义不大，但编号，有助于在检验出问题后，进行追溯调查。
问：湿热生物指示剂对灭菌时间有限制吗？我买的F0值大于12的湿热指示剂，能用于121℃15min的灭菌程序指示吗？ 答1（论坛ID：DDVVWW）：首先F0值是对灭菌循环的表述，不是对BI性能的表述，所以用F0＞12来表述生物指示剂是不妥的。其次，在F0＞12的灭菌循环验证时，生物指示剂BI的作用是证明这个循环能给杀灭12个lg值，D值为1的孢子（或等同，如使得D值为2的孢子下降6个lg值）。 根据PDA Tr1，验证F0＞12灭菌循环所使用的BI孢子数应该是＞F/D,如果D值为2，孢子数至少为106，如果验证F0＞15,D值为2，孢子数应该大于107.5。 所以，验证F0＞12的灭菌循环时，F phy是要大于12的，如使用D值为2，孢子数大于106BI，BI结果为阴性，可以证明F bio＞12,如果需要,你可以用D值为1孢子数为106的BI再验证PNSU＜10-6.验证F0＞15的循环时，要使用D值为2.5孢子数大于106的BI，如果BI全阴，Fbio＞15，你甚至不用再验证PNSU＜10-6。 答2（论坛ID：305031117）：对于嗜热脂肪芽孢杆菌，F0＞12，说明负荷量＞106，作为过热灭菌的指示剂没问题的。
问：请问各位大佬，大输液生产线上对于玻瓶除菌除热原如何处理？如果不用隧道烘箱进行干热灭菌，可否用注射用水洗进行除菌除热原？ 答1（论坛ID：qwh235332）：非最终灭菌的要灭菌使用，最终灭菌的可以风险评估后用“饮用水--纯化水--注射用水”洗后使用。 答2（论坛ID：陌上人如鬼1）：大输液的玻瓶是否需要干热灭菌这得分情况，非最终灭菌产品肯定是要的，最终灭菌产品是需要看各公司对风险的把控，不干热也是可以的，但必须有相应的控制手段，干热肯定是最好的。
5、[生产制造]干热除热源时，是以FH值为标准，还是温度时间为标准，必须达到250摄氏度45分钟？ 问：干热除热源时，是以FH值为标准，还是温度时间为标准，必须达到250摄氏度45分钟？ 答1（论坛ID：徐占鳌）：理论上说，按照实际验证数据FH值即可（同时微生物、内毒素挑战合格），可能250℃×40min（举例）就行。但是再实际操作过程中，大多数厂家都会给个预留，就按照250℃×45min进行了。就像工器具湿热灭菌柜按理说F0达到15就行了，很多厂家都是达到20甚至30去操作的。 答2（论坛ID：飞凌大圣）：无论是F0还是FH，都只是一个数值，会每次跟随设备运行情况变化，重复性没那么好，不是可靠的灭菌程序依据，或者说过度灭菌程序。毫无疑问，时间和温度都有标准，更可靠一些。
问：哪位老师给我解下惑，向单一品种的固定设备比如碳酸钠溶液配置釜还需不需要定期清洁？如需要清洁清洁的目的是什么？ 答（论坛ID：蒲公英小逆）：需要定期清洁，比如生产六个月，一年，专用生产线设备都需要统一的进行清洁 ，这是考虑一个降解、累积的风险，另一方面设备还有维保的需求。结合生产使用确定一个清洁周期，再验证一下，就OK了。
7、[仓储运输]仓库的温湿度表摆放位置需要根据每次温湿度验证的结果调整吗？ 问：仓库的温湿度表摆放位置需要根据每次温湿度验证的结果调整吗？ 答1（论坛ID：家康）：没必要，通过前期的摆放，确认、找到温度变化最大的那些点，然后进行日常监测即可；每次都有调整，那请问你前面确认的结论，是不是被自己推翻，感觉实在打自己脸了。 答2（论坛ID：zhuo2121）：要根据验证结果调整，不然会留下缺陷，我们GMP认证就是这样日常监控点不是验证最差的位置。
问：做干燥失重，空称量瓶及样品干燥时间是多久称量一次，所谓的3+1是什么意思？ 答（论坛ID：qianxing911）：多久称一次都可以，就是要恒重，差0.3mg内，3+1是指第一次隔3小时称，第二次隔1小时称。
问：缓冲间的自净时间有要求吗？还是10-15分钟就行？ 答1（论坛ID：二分之一智慧）：这要根据你缓冲间的送风量、换气次数去换算的。做一下自净时间的验证得出个具体时间就好了。我们都是通过测尘埃粒子数来确定自净时间的。 答2（论坛ID：LanBo）：药品GMP附录-无菌药品要求，(八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警成限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
问：设置75%，标准±5，突然有一个超出了80%，这是什么原因？已经稳定运行了4个多小时中间突然这样？ 答（论坛ID：915_雨）：校下箱子的探头，问问工程师除湿启停点设置原理。波动没超，均值点不在75度，说明除湿的启停稍微晚了。图时间短，时间长点毛刺就不明显了。国产箱子也就这样了。另外，排水得看看，别堵了。
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发表于 2020-9-28 09:39:14
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