关于《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则 （征求意见稿）》的一些看法

gavinto

    CDE在 2023年9月28日发布了“关于公开征求《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知”（链接：关于公开征求《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知 (cde.org.cn)），现在已经过了征求意见的时间了，我在这里陈述一下我对这个指导原则的一些理解，请各位路过的老师指点一二~
首先，我按《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表的内容格式，我提一点我觉得应该修订的意见：
1.修订的位置（页码和行数）：第3页，43~48行
2.修订的内容（原文）：

申请人可按下式计算灌装量范围：

灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

灌装量上限=标示装量×合理论证的系数+过量体积（ml）

申请人在确定灌装量上限时，应对系数进行合理论证，可能的考虑因素包括但不限于灌装精度、包材、产品特点等。

3.修订的内容（原文）：

申请人可按下式计算灌装量范围：

过量体积（ml）=注射器具粘附残留量+药瓶粘附残留量×转移系数

灌装量下限=标示装量+过量体积（ml）

灌装量上限=（标示装量+过量体积（ml））×灌装系数

申请人在确定过量体积（ml）和灌装量上限时，应对系数进行合理论证，可能的考虑因素包括但不限于灌装精度、包材、产品特点等。

4.理由或依据

关于“灌装量下限”的研究思考：

以标示量为2ml：50mg的注射剂为例，使用方法为使用注射器注射，给药后注射器粘附残留量为0.1ml，药瓶粘附残留量为0.05ml，则基于保证每支（瓶）产品均能转移并使用标示的给药剂量，灌装量下限=标示量2ml+注射器具粘附残留量0.1ml+药瓶粘附残留量0.05ml=2.15ml，其中“注射器具粘附残留量0.1ml+药瓶粘附残留量0.05ml”属于考虑给药过程损失的“过量体积ml”【当注射剂为多剂量注射剂时，注射器和药瓶为一体设计，主要应考虑更换注射针的残留损失】。

“过量体积ml”研究中的药瓶粘附残留量研究。

当包材的批次或生产厂家发生改变的导致药瓶形状改变时，药瓶粘附残留量可能会发生变化。初始研究时使用的是固定供应商的包材，所以在研究过程中药瓶粘附残留量可以得到充分研究（同供应商不同批次的残留量），在最终数值选择上，应选择不同批次包材条件下的最大粘附残留量值作为药瓶粘附残留量，以应对同供应商不同批次包材对药瓶粘附残留量的影响，“转移系数”设为“1”。当发生包材供应商变化时，以当前供应商的药瓶粘附残留量作为标准，以“新增供应商不同批次包材条件下的最大粘附残留量值÷当前供应商不同批次包材条件下的最大粘附残留量值”得到更换供应商后的“转移系数”。该系数是否可以经过验证之后，在生产上灵活应用？比如更换包材供应商时，可以使用不同的系数调整灌装量？

“过量体积ml”研究中针对注射器具粘附残留量的研究。

可参考药瓶粘附残留量的研究思路。查阅资料发现，给药时注射器具主要由“一次性使用无菌注射器”和“一次性使用无菌注射针”组成，其中“一次性使用无菌注射针”参考GB 15810-2019 《一次性使用无菌注射针》进行生产，以2ml一次性使用注射器为例，标准中规定“最大残留容量”为“0.07ml”，但GB 15811-2016《一次性使用无菌注射针》中并未规定“最大残留容量”，所以当“一次性使用无菌注射器”和“一次性使用无菌注射针”组合使用时，应考察不同批次或生产厂家发生改变的导致“一次性使用无菌注射针”形状改变时的影响。当然“一次性使用无菌注射针”的残留量应远小于“一次性使用无菌注射器”，当GB中“一次性使用无菌注射针”规格固定时，该变化影响值可以固化，即考察一次不同3个供应商各3个批次注射器具的注射器具粘附残留量最大值，作为“过量体积ml”计算中的“注射器具粘附残留量”。

关于灌装量上限的研究思考：

注射剂的灌装量包含“标示装量”和“过量体积”两部分，“包材、产品特点”因素已在“过量体积”研究中考虑，所以在实际生产过程中，影响“灌装量上限”的只有灌装机精度。首先要保证所有产品的灌装量满足“灌装量下限”，所以灌装机的精度下限应满足“灌装量下限”，其次才是由于灌装机精度影响可以达到的上限，这个上限是基于“标示装量”和“过量体积”为基础，由于仪器工业精度影响的第二个“过量体积”，目前这个没有相关行业标准规定灌装精度应达到何种程度，而这第二个“过量体积”应考虑评估药物剂量的安全性问题，因为这第二个“过量体积”是考虑给药过程黏附残留损失的情况下，在“标示装量”基础上会额外注入人体的“过量体积”。

继续以上述标示量为2ml：50mg的注射剂为例，灌装量下限=标示量2ml+注射器具粘附残留量0.1ml+药瓶粘附残留量0.05ml=2.15ml，已知生产灌装设备的精度为±5%，以重量为灌装指标参数，需要以药液密度折算罐装体积。【由于法规并未规定液体制剂的装量差异限度，查阅《中国药典》2020年版，0102 注射剂，装量差异项下，注射用无菌粉末标示装量0.50g以上的装量差异限度为±5%，以此作为借鉴】，则灌装量目标中值和灌装量上限的计算过程可以如下：

灌装量目标中值=灌装量下限÷（100%-5%）=2.15ml÷95%=2.26ml（四舍五入）

灌装量上限=灌装量目标中值×（100%+5%）=2.26×105%=2.37ml（四舍五入）

• 则灌装系数为：
  

灌装量上限=（标示装量+过量体积（ml））×灌装系数

• 代入各项值如下：
  

   2.373ml=2.15ml×灌装系数→灌装系数=2.37ml÷2.15ml=1.104（四舍五入）【这里会引入一个问题：《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》里面，灌装量上限的“合理论证的系数”是否可以通过反推的方式计算？】

• 基于以上结果，最终标示量为2ml：50mg的注射剂灌装量设计如下：
  

灌装量限度	目标灌装量	过量体积	扣除给药过程损耗0.15ml的过量体积
上限	2.37ml	0.37ml	0.26ml
中值	2.26ml	0.26ml	0.11ml
下限	2.15ml	0.15ml	0ml
备注			该部分过量体积需要评估药物剂量的安全性问题

5.总结和疑问

    以上的思路主要是考虑如何保证每支（瓶）产品均能转移并使用标示的给药剂量的前提下，基于现有灌装设备条件，设置“灌装量下限”和“灌装量上限”值。针对《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》我还有三点疑问：

①《中国药典》2020年版，0102 注射剂中，“适当增加灌装量”，是否已考虑给药后注射器粘附残留量和药瓶粘附残留量？
②《化学仿制药注射剂过量灌装研究技术指导原则（征求意见稿）》中“灌装量上限”的“合理论证的系数”是否可以通过反推计算得到？根据我的理解，反推过程也是“系数”的“合理论证”过程。

③系数是否可以经过验证之后，在生产上灵活应用？比如更换包材供应商时，可以使用不同的系数调整灌装量？

以上是我的个人看法，不知道各位路过的蒲友有什么意见？

gavinto

这是什么意思呢？

gavinto

齐慧美 发表于 2023-11-15 13:27

？？
这是什么意思呢？

ScreaMy1

不懂帮顶

小邢

看得好认真

gavinto

小邢 发表于 2023-11-15 14:11
看得好认真

想法对不对嘛？

来自安卓APP客户端

happygods

各位，口服溶液的灌装  有么有 什么想法呢？

闹剧人生

针对注射液而言灌装下限=标示量+抽提损失（包括瓶内+注射器+针头）打个比方车间灌装精度为5%，即：
目标灌装量×95%=灌装下限=标示量+抽提损失（包括瓶内+注射器+针头）
灌装上限=目标灌装量×105%（前提要考虑到成品含量范围，尽可能保证2%含量余地。）

但前提是药液含量100%，如果含量是98%，是不是就不能满足指导原则要求的每支（瓶）产品的给药剂量均不低于标示量
所以说注射液是不是也要考虑灌封前的含量进行折算灌装量范围。

205007

闹剧人生 发表于 2024-1-3 15:38
针对注射液而言灌装下限=标示量+抽提损失（包括瓶内+注射器+针头）打个比方车间灌装精度为5%，即：
目标灌 ...

含量都计算在内有什么意义？医生开处方还要计算含量是多少，再决定这次使用量是2.02ml，不是2ml吗？那生产含量就要定100%才合格，不能有范围95--105%了

gavinto

205007 发表于 2024-1-18 10:11
含量都计算在内有什么意义？医生开处方还要计算含量是多少，再决定这次使用量是2.02ml，不是2ml吗？那生 ...

这个，有规定用量的，还是得计算一下的。

大韭菜

水一波经验

刘宝通

个人观点：
关于问题1：个人觉得是以结果为导向，过量灌装的目的是达到标示装量。公司目前的做法，会测一下可注射量（把预充针中药物推出来，测重量）；对于西林瓶，目前是按照可吸取量来计算的。所以个人觉得这个是没有考虑粘附，而是基于标示装量。
关于问题3：个人觉得每个产品要单独做，对于不同的包材也要单独做。因为不同产品的密度、黏度、灌装量不同，还会引发顶空含量的不同，这些都会影响最终的可注射量；对于不同的包材，主要是因为包材得看材质，是否镀膜之类因素。所以，个人觉得这个参数不具有普适性。
以上是个人观点，仅供参考。