Cell 突破：铁死亡发现者Stockwell提出细胞死亡新见解

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自2012年哥伦比亚大学的 Brent R. Stockwell 教授发现铁死亡（ferroptosis）以来，科学界对其与多种疾病关系的研究不断深入，铁死亡已被关联到癌症、神经退行性疾病及心脏病等多个研究热点。尽管科学家们努力解析铁死亡的分子机制、识别关键调节因子，并探索调控策略，但铁死亡的调控网络复杂，许多机制仍需进一步探索。

2024年2月15日，Stockwell研究团队再次在Cell 上发表了题为Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis的创新性研究，揭示了罕见脂质PC-PUFA2s与铁死亡的敏感性相关，以及PC-PUFA2s在调控线粒体稳态和铁死亡中的关键作用。这项研究对了解铁死亡的机制和调控具有重要意义，快和T仔一起看看吧~

PC-PUFA2s在多种癌细胞系中诱导铁死亡

研究通过补充不同的磷脂种类并测量它们对细胞活性的影响，发现与其它磷脂相比，PC-PUFA2s（含有两个多不饱和脂肪酸尾部的磷脂酰胆碱）在诱导铁死亡方面具有更高的效力和特异性。PC-PUFA2s显著降低了细胞活性，特别是在卵巢癌细胞系IGROV-1、肺癌细胞系Calu-1和成纤维细胞瘤细胞系HT-1080中特别敏感。通过与铁死亡抑制剂（Fer-1、DFO）

共处理，证实了PC-PUFA2s诱导的细胞死亡是通过铁死亡路径进行的，而不是通过凋亡或坏死。PC-PUFA2s处理增加了铁死亡标记物的表达和脂质过氧化物的积累，证明了其在调节铁死亡敏感性中的关键角色。

▴ PC-PUFA2s相对其它磷脂更强诱导细胞死亡，铁死亡抑制剂可减轻其效应

PL-PUFA2s与ETC相互作用诱导铁死亡

通过亲和素下拉实验结合质谱分析，研究揭示了PL-PUFA2s，特别是PC-PUFA2s，与线粒体电子传输链（ETC）复合体I的特定蛋白质相互作用，进而诱导线粒体产生活性氧（ROS），触发细胞脂质过氧化。此外，使用线粒体靶向的抗氧化剂能够有效阻止PC-PUFA2s诱导的铁死亡。这些发现突出了PL-PUFA2s在铁死亡中的关键作用，特别是它们在调节线粒体功能和ROS产生中的作用。

▴ PL-PUFA2s与线粒体电子传输链ETC相互作用

PC-PUFA2s诱发线粒体应激并促进铁死亡

研究从三个角度评估了线粒体功能：线粒体ROS（mtROS）、线粒体膜电位和线粒体氧化磷酸化。结果显示，PC-PUFA2s导致线粒体超氧化物的增加。由ETC复合体I产生的ROS被报道可以促进铁死亡。PC-PUFA2s的过量积累可能破坏复合体I的结构，并影响电子流动，从而增加ROS产生。此外，通过使用荧光探针和测量氧消耗率来评估线粒体的ROS产生和功能状态。结果显示，PC-PUFA2s处理显著增加了ROS并影响线粒体呼吸，这些变化对铁死亡至关重要。

▴ PC-PUFA2s诱发线粒体应激

mtROS 在PC-PUFA2诱导的铁死亡中起到关键作用

为了评估mtROS在PC-PUFA2作用机制中的作用，研究人员调查了线粒体靶向的ROS清除剂对PC-PUFA2处理的影响。使用线粒体靶向的抗氧化剂MitoQ可以显著减少PC-PUFA2引起的mtROS积累，并防止细胞死亡。这些数据表明，在PC-PUFA2诱导的铁死亡过程中，mtROS是必不可少的。Voltage-dependent anion channel（VDAC）位于线粒体外膜，具有多种功能，包括调节线粒体膜电位、脂质运输、与ER的相互作用和细胞死亡。VDAC抑制剂DIDS部分抑制了PC-PUFA2的致命效应。这些结果揭示了mtROS在促进铁死亡中的核心作用，并为通过调节mtROS来控制铁死亡提供了潜在策略。

PC-PUFA2s在内质网（ER）中诱导脂质过氧化，但不触发未折叠蛋白反应（UPR）

通过使用荧光探针Liperfluo，研究人员能够直接观察到在PC-PUFA2处理的细胞中，尤其是ER区域，脂质过氧化水平显著增加。这一发现与铁死亡过程中脂质过氧化的关键作用相符合。然而，通过测量与ER应激相关的标志物，如GRP78和CHOP的表达水平，结果显示这些标志物在PC-PUFA2处理的细胞中并没有显著变化，说明虽然脂质过氧化发生，但并未触发典型的UPR。这表明PC-PUFA2s导致的细胞死亡机制与传统的ER应激路径有所不同，强调了脂质过氧化在PC-PUFA2s诱导铁死亡中的独立作用。

▴ PC-PUFA2s诱导脂质过氧化，但不引起内质网中的未折叠蛋白反应

小结

本文揭示了罕见脂质PC-PUFA2s在铁死亡中的作用，特别强调了它们如何诱导线粒体应激、增加线粒体产生的ROS、以及促进脂质过氧化，从而驱动铁死亡过程。研究还发现，尽管PC-PUFA2s在内质网（ER）中诱发脂质过氧化，但并不触发未折叠蛋白反应（UPR），指出了PC-PUFA2s通过独特机制促进细胞死亡的新见解。这些发现不仅增进了我们对铁死亡机制的理解，还为开发针对铁死亡相关疾病的新治疗策略提供了潜在靶点。

参考文献：

Qiu B, Zandkarimi F, Bezjian CT, et al. Phospholipids with two polyunsaturated fatty acyl tails promote ferroptosis. Cell. Published online February 8, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.01.030

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xqliu

学习了，谢谢提供分享。

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