科研助攻 | Sirtuins 蛋白，真的会让人类长寿吗？| MedChemExpress (MCE)

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衰老与健康状况整体下降、虚弱程度增加有关，是多种分子和细胞损伤随时间累积的结果[1][2]。多个信号通路在调节机体老化中扮演重要角色，如 PI3K/AKT, mTOR, AMPK, Sirtuins (SIRTs) 蛋白。其中，Sirtuins 被称为具有多种功能的蛋白质家族，如代谢控制，表观遗传修饰和寿命延长[3][4]。

Sirtuins (SIRTs) 蛋白家族是 NAD+ 依赖性脱乙酰酶和脱酰酶，由七个成员组成 (SIRT1-7)[5]。SIRTs 蛋白家族成员之间的差异最初归因于它们的亚细胞定位的离散模式。

SIRTs 可控制重要的细胞过程，包括 DNA 损伤修复、细胞代谢、线粒体功能和炎症，被认为是细胞功能和生物体健康寿命的重要调节剂。在临床前模型中，SIRTs 表达和活性的增加可减缓疾病进展并改善心血管功能，并延缓细胞衰老的各种特征[6][7]。

20 世纪 90 年代首次发现 SIRT2 基因可以延长酵母的寿命，使 SIRTs 成为最早被发现的长寿基因家族之一[8]。2021年，A Roichman 等发现 SIRT6 过度表达会导致雄性和雌性 B6 小鼠的虚弱程度减少并延长寿命[9]。2023年，Zhang 等发现 SIRT2 缺乏会加剧人类和小鼠衰老引起的血管重塑，细胞质-线粒体轴 (SIRT2- p66Shc - mROS) 对血管衰老至关重要[10]。

同年，Fernández-Ruiz 研究确定 SIRT2 - STAT3 - CDKN2B 轴为灵长类动物生理性心脏衰老的关键调节因子，并表明 SIRT2 过表达可逆转小鼠的自然心脏衰老，这表明 SIRT2 调节可用于预防心脏衰老和衰老相关疾病[11]。

衰老是细胞和组织损伤逐渐累积的系统性反应，导致稳态能力的恶化。细胞和机体通过预防病变、修复病变、移除和替换不可修复的结构以及下游补偿等，具体表现为调节机体免疫炎症、细胞新陈代谢、氧化应激、DNA 修复等多种方式延缓损伤的积累[12][13]。

图 3. SIRTs 在炎症中的作用概述[6]。

(A) SIRTs 主要通过调节炎症介质发挥抗炎作用，早期抑制 SIRT2 可以预防神经炎症，具体表现为 GFAP、IL-β、IL-6 和 TNF-α 水平降低；(B) SIRT 可以负向调节多种促炎细胞因子；(C) SIRTs 参与 NF-κB 信号通路的调节。

图 4. SIRT1 介导的线粒体自噬途径[12]。

PARP1 与 SIRT1 竞争 NAD+，导致 SIRT1-PPARGC1A-UCP2 轴受到抑制，从而导致线粒体膜电位增加并抑制线粒体自噬。miR-22 抑制 SIRT1/PGC-1α 轴并降低 PINK1/Parkin 表达，抑制线粒体自噬。SIRT1 使 FOXO1/3 去乙酰化并直接或通过激活 FOXO1/3-PINK1-Parkin 轴增强线粒体自噬。SIRT1 使 MFN2 的 K655 和 K662 位点去乙酰化并增强线粒体自噬。17b-E2 增加 SIRT1 和 AMPK 表达并减少 mTOR 表达，从而增强线粒体自噬。

自从发现 Sirtuins 可以延长酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 和秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans) 的寿命以来，Sirtuin 延长寿命的机制以及是否可以延长其他物种的寿命已被积极研究。许多关于沉默调节蛋白激活剂的研究现已达成共识。

IRT1 的活性可以通过被称为 Sirtuin 激活化合物 (STACs) 的药物来增加。最早的 STACs 之一白藜芦醇是在对增加人类 SIRT1 活性并延长酵母寿命的分子进行筛选时发现的[14]。此后出现了效力和特异性不断提高的几代 STACs，包括 SRT1720 和 SRT2104[15]。此外，衰老过程中 NAD+ 水平下降会降低 Sirtuin 活性，这可能会促进衰老过程。

随着世界各地人类预期寿命的不断延长，寻求与年龄相关的疾病解决方案的人数也在不断增加。全球 8.5% 的人口（6.17 亿）年龄在 65 岁或以上，很明显，SIRTs 家族在衰老过程中发挥着重要作用，其研究有助于改善人们的生活质量。今天，小 M 为大家介绍了 SIRTs 家族与机体衰老之间的联系。

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