干货分享：典型基因毒性杂质类别及分析技术

ZBRI

一．基因毒杂质判定依据

基因毒杂质结构判定主要根据以下依据：

一是2009年欧盟发布的警示结构《Development of structure alert for the in vivo micronucleus assay in rodents》；二是通过软件来评价是否含有基因毒杂质警示结构，如MDL-QSAR，Derek，MC4PC等软件。FDA和EMEA等官方机构也采取此类软件来进行评判。常见的部分警示结构见下表所示：

二．相关法规和标准

  为保护患者用药安全，必须将药品中的基因毒杂质水平控制在可接受的安全限度内。现行的一些监管指南和意见书根据规定限度控制药品中的杂质含量。下表中综述了基因毒杂质控制相关文件和指南介绍，其中较权威且影响大的指南为：PhRMA意见书、EMA杂质限度及其问答指南、FDA/ICH M7指南。

类别	指南	颁布时间	意义
控制指南	PhRMA意见书	2004	引入两个创新概念：遗传毒性杂质的分类；临床实验材料的分期TTC概念
	EMA《基因毒性杂质限度指南》	2006	第一个直接针对基因毒性杂质的监管规定，引入决策树概念
	EMA安全工作组（SWP）：关于基因毒性杂质限量指南的问答	2010	对《基因毒性杂质限度指南》的极大完善
	ICH M7《评估和控制药物中的DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》	2013	监管机构和行业一致同意的国际统一指导
试验指南	ICH S2(R1)：人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则	2006	替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B）
	EMA：草药物质/制剂遗传毒性评估指南	2008	——
风险评估 指南	欧盟委员会健康与消费者保护局：遗传毒性和致癌性物质一般风险评估的方法学和途径	2009	——

三．典型基因毒性杂质类别和主要分析技术

典型的基因毒性杂质类别繁多，常见类型和主要分析技术见下表，但不局限于下表。

基因毒性杂质类别	举例	主要分析技术
磺酸酯类（烷基、芳基）	甲磺酸甲酯/乙酯/异丙酯、丁磺酸甲酯/乙酯/异丙酯、苯磺酸甲酯/乙酯、对苯磺酸甲酯/乙酯/异丙酯、樟脑磺酸酯等	GCMS/GCMSMS、 衍生化+HS-GCMS、 LCMSMS
挥发性亚硝胺类杂质	N-亚硝基二甲/乙/丙/丁胺、N-亚硝基哌啶/吡咯烷/吗啉/二苯胺等	GCMS/GCMSMS、 HS-GCMS/GCMSMS
溶剂残留类	甲醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、3,4-二氯苯胺等	HS-GCMS
肼类	水合肼等	HS-GCMS（挥发性） LCMS/ LCMSMS（非挥发性）
环氧化物类	环氧乙烷、环氧氯丙烷等	HS-GCMS
硫酸烷基酯类	硫酸二甲酯、二乙酯、异丙酯等	GCMS
高沸点类	肌酸磷酰酯、肌酸酐磷酰酯、4-（3-氟苯甲氧基）-3-氯苯胺等	LCMSMS
其他类	卤代烷烃类	HS-GCMS（挥发性） LCMS/ LCMSMS（非挥发性）

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谢谢好的资料

孙保玲

感谢分享，学习之