配液系统灭菌

澳洲石斛

非最终灭菌产品，药液采用除菌过滤后灌装，配液系统在除菌过滤之前有均质机，但均质机只能进行在线清洗，无法进行在线灭菌和离线灭菌，配液系统其他部分可以进行在线灭菌。请问均质机只进行在线清洗，不进行灭菌可以吗？如果可以需要采取什么额外的保证措施。

世间始终你好

你的问题非常典型，涉及非最终灭菌无菌药品中关键设备的灭菌控制策略，尤其是灭菌前配液系统中均质机无法灭菌的情况，在GMP监管体系下是一个风险点。

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结论简要：在极特殊情况下，均质机无法灭菌但又必须使用的前提下，理论上不是完全不可接受，但需进行严格的风险评估、验证和补偿措施，并得到质量部门批准，否则监管审计极可能判定为重大缺陷。

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一、法规要求梳理 《中国药典》2020 / 2025版无菌附录要求：

“除菌过滤前的所有工艺步骤应当在控制的条件下进行，必要时应灭菌，以防止微生物负荷超过除菌过滤器的能力。”

“配液系统应易于清洁和灭菌。不能灭菌的部位不得成为微生物污染的来源。”

《EU GMP Annex 1》第8条：

“所有进入除菌过滤器之前与产品接触的设备和部件应为可灭菌的，或足以证明不会成为污染源。”

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二、具体风险点分析项目风险说明
均质机无法灭菌★★★★该部位为过滤前最后接触点，清洗不能确保无菌或可接受的微生物负荷
清洗残留★★★在线清洗不能完全排除微生物形成生物膜的风险
微生物负荷累积★★★★微生物易在设备死角繁殖，超出除菌过滤器负荷
灌装后无最终灭菌★★★★无后处理手段，一旦污染，直接导致批次风险

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三、如果“必须使用”该均质机，需采取的补偿措施建议： 1. 加强微生物控制措施

• 对该均质机进行周期性的CIP验证和清洁效果验证
  
• 每批次或每段使用后定期进行微生物残留检测
  
• 制定最长期限使用间隔（如几小时内用完）
  
• 在灌装前进行系统模拟产物的流体置换和冲洗
  
  

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2. 增加除菌过滤器保护

• 使用双滤器串联（primary + secondary filter）
  
• 对过滤器性能进行挑战试验，确保高微负荷时仍有效
  
  

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3. 设置过程控制点（CCP）

• 设置均质机后的微生物监测点，如取样阀
  
• 每批或定期取样检测系统微生物总负荷
  
  

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4. 文件与验证

• 出具风险评估报告（如FMEA）
  
• 包括：
  
  
  • 不能灭菌原因说明
    
  • 微生物控制验证数据（清洗验证、监测趋势）
    
  • 对过滤器保护能力验证数据
    
    
• QA/质量负责人批准并归档
  
  

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5. 考虑改造或替代

• 优先推荐选用可CIP+SIP的均质机
  
• 或在均质后增加一次除菌过滤器（工艺调整）
  
  

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四、监管审计时可能被问到的问题：

• 为什么均质机不能灭菌？
  
• 如何确认清洗后的微生物残留低？
  
• 有无批次趋势监测数据支持？
  
• 除菌过滤器负荷验证怎么做？
  
• 为什么不在均质后设置过滤？
  
  

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五、推荐写入SOP或变更文件的要点

• 配液系统中某部件（均质机）因结构限制无法SIP，但已确认无死角，能彻底CIP
  
• 制定批次清洗频次与微生物控制标准
  
• 每季度或每批进行微生物负荷监控
  
• 设置双过滤器设计保证系统无菌
  
• 所有内容均已验证并获质量体系批准
  
  

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六、行业经验补充很多生物制药企业早期设计时确实遇到均质机（如APV、GE旧款）无法灭菌的问题，一般处理方式有：

• 改成灌装前二次均质后再过滤
  
• 绕过均质机管路直接过滤（必要时旁通）
  
• 提前报变更、写进风险评估和工艺描述
  
  

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大耳红脸环眼贼

均质机直接接触药液存在潜在风险，即使后续有除菌过滤环节，仍违背无菌操作理念，尤其对于非最终灭菌产品的关键半成品配制阶段。考虑到均质机非一次性使用且未经灭菌可能不符合监管要求，建议优先采用配液系统自带的搅拌功能实现均质化，这样既能确保工艺合规性，又能有效控制无菌风险。以上建议供参考。

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