质量标准变更申请通常指变更药品注册标准中的某个或几个检验项目、检验方法或限度的申请。该变更申请可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。开展此类变更申请的研究工作时，不应忽视对品种的整体评价，需从立题合理性、国内外现行版药典等方面对品种的质控要求进行综合考虑，分析变更后质量标准的整体质控水平是否符合现阶段的研究水平和技术要求。总体来说，变更质量标准不应引起药品质量控制水平的降低，变更后的标准应能为药品提供更好的质量保证。
本文分析了近期质量标准变更申请中的常见问题，提出相应建议，供研究者参考。
问题1：申请变更的事项简单可行，但质量标准缺少关键的质控项目，不能有效控制药品质量。如某一药品申请修订pH值范围，虽然申请的事项合理，但质量标准中缺少有关物质检查项，整体质控水平没有提高，不能有效控制产品质量。
建议：申请人在研究过程中不仅需研究拟变更的项目，同时需关注该品种质量标准的整体质控水平，不应缺失关键质控项目。如头孢类药品，质量标准中需对有关物质和聚合物进行控制；脂肪乳类制剂，需对重要的杂质控制项目如甲氧基苯胺值、溶血磷脂检查等进行研究和控制，变更后的质量标准整体质控水平应符合当前对同品种的质控要求，以有效控制产品质量和安全性。
问题2：变更后的标准采用了新的检测方法或者变更了检测方法中部分内容，但未提供变更后检测方法的方法学研究与验证资料，无法判断新检测方法的可行性。
建议：申请人在研究过程中要关注变更后检测方法的适用性。即使检测方法来源于
中国药典或国外主流药典，但由于制剂所用辅料可能会影响检测方法，为了说明变更后检测方法对申报品种的适用性，仍需进行详细的方法学研究与验证工作，提供充分的依据，证明该变更的合理性。必要时，需提供变更前后检测方法的对比研究资料，证明变更后的方法能更有效地控制药品质量。
问题3：变更后的质量标准中质控项目如有关物质等的质控限度低于国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如有关物质检查项缺少对未知、已知单杂的研究和控制，缺少对总杂的限度控制，未对大于鉴定限度的杂质进行结构确证等。
建议：按照技术指导原则的要求，参照国内外现行版药典，对申报品种的质控限度予以相应的研究和提高。
有关物质检查是质量研究中的关键研究项目，对于样品中检出的大于鉴定限度的杂质，应与原研产品进行质量对比研究或进行结构确证研究，并提供临床使用的安全性依据。建议参照国内外现行版药典和相关技术指导原则等，考察产品中含有的最大未知单杂、特定杂质以及总杂质情况，并在质量标准中制订特定杂质、其他任一单个杂质和总杂的合理限度。
问题4：质量标准中质控项目检验方法不符合国内外药典以及技术指导原则等对该品种的技术要求。例如质量标准中溶出度（释放度）检测方法仍采用小杯法，未能有效控制药品的质量。
建议：质量标准中质控项目的检查方法应能有效控制药品的质量。如有关物质检查方法应能有效检出工艺杂质、降解产物等；溶出度（释放度）检查方法应能有效反映制剂工艺的变化，同时尽量与体内具有相关性。对于溶出度（释放度），与大杯法相比，小杯法为非国际通用方法，且现溶出量（释放量）定量方法的灵敏度已有很大提高，无需通过减少溶出介质的体积来获得可检出的药物浓度。因此，如果同品种注册标准、中国药典或国外主流药典溶出度（释放度）已采用大杯法时，在变更质量标准时应将小杯法修订为大杯法。
以上是质量标准变更申请中经常出现的问题及相关处理建议，希望能为广大注册申请人的研究工作提供参考。
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发表于 2013-1-1 15:03:12
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