“灭菌只是灭菌，而不会灭粒子”各村有各村的高招——操作篇问题讨论之五：续篇

领松（GMP）

自建立领松随笔专栏以来，我是以一种先讨论再汇总的形式发表了如下的帖子：
1.在多次讨论的基础上发表了《新版GMP文件编制理念与实践》——认知篇。
2.《新版GMP文件编制理念与实践》——操作篇的问题讨论之一；和（续集） 。
3.—操作篇的问题讨论之二；和续篇。
4.—操作篇的问题讨论之三；和续篇。
5.—操作篇问题讨论之四；和续篇。       
6.—操作篇问题讨论之五。

所以，蒲友们可以按照这种思路，系统地来看帖子，来讨论。
现将操作篇问题讨论之五的续篇发表如下：

这是一位蒲友认真回复的帖子：“设定内控标准，法规是最基本的要求，我们既然要生产出合格的产品，就要对每个环节做到可控，这个可控就是标准
灭菌只是灭菌，而不会灭粒子，如果在D级区污染了大量的粒子，到A级区使用会有问题，我想这也是张老师提问题得本意
结论就是，D级的粒子肯定是要有个限度，才能更好的保障我们的关键核心区域”。说明他认识到了“灭菌只是灭菌，而不会灭粒子”！那么我们如何来控制D级动态不作规定的悬浮粒子？文件如何来制定？

附录一第十三条规定：
一。最终灭菌产品生产操作示例
C级        直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理
D级        直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗
C级的处理，实际是在C级环境下的一个净化的过程。各村有各村的高招。

二。非最终灭菌产品的无菌生产示例
B级背景下的A级        直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放
B级        直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放
D级        直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
上述两种“转运和存放”，也是一种净化的过程，各村有各村的高招。

我提出这个问题的初衷，就是要把各村有各村的高招能够通过交流，引起足够的重视并加以实施之。这方面的培训很多，我们要掌握的就是必须是合理可行，文件编制时要格外i关注这一点。
蒲友们你们是怎么做的？多多交流哈！

cph2345

这个应该可以算是不溶性微粒的问题。药典中有标准，不过感觉那个标准挺有意思的，是按照每瓶、每支产品中含有的总的粒子数来定标准的，而USP中是按照每毫升来定标准的，中国的规定好像是十微米的是6000,25微米的是60，USP和EP中是10微米的是25个每毫升，25微米的是3个。二者还是有不少差别的。

yuansoul

这个。。。。。。。。。。。。。。。。。

首选需要区分剂型，口服、腔道、注射剂、生物制品、血液制品。。。。


根据剂型特点来评价。不能一概而论。

例如：口服制剂颗粒剂，本身就是大量的颗粒物。动态情况下，有啥必要控制呢？

yuansoul

如果是无菌制剂，那就要先分析：这个理论上的濡染源“颗粒”，成分或者说主要成分是什么？控制的目的是什么？貌似很多检查员非常喜欢米国电影“The Butterfly Effect”

yuansoul

再极端一点，我的产品是氯化钠注射液，颗粒物是氯化钠细小的粉尘颗粒。那么这个被灭菌的粉尘颗粒，即使进入了B\B+A,又恰巧进入了西配溶液。。。。溶解后还是氯化钠，有啥影响？GMP本身控制污染和交叉污染，同一批次的氯化钠粉尘对于本批次产品来说的质量风险点是什么？

喀秋莎

因为我现在的单位是生产中药制剂，对带菌粉尘要求没有那么严格，对粒子控制这一块是个盲点在此不能发表看法。

情非得已

{:soso_e183:},张老师好厉害

yuansoul

不是质疑“领松”老师，而是发表自己想法。认为：不能一概而论，这确实是风险分析的标准案例

石头968

D级区清洗，就存在一个清洗后再污染的问题，存在如何保护的问题。
主要看清洗后的使用条件，看清洗后的使用环境，看剂型的不同，看粒子污染的风险大小，根据需要选择清洗后的保护措施。

领松（GMP）

石头968 发表于 2013-5-10 12:49
D级区清洗，就存在一个清洗后再污染的问题，存在如何保护的问题。
主要看清洗后的使用条件，看清洗后的使用 ...

例如，清洗后装呼吸袋，那么在D级环境下操作是否需要在层流下进行?然后再灭菌。灭菌双扉出来又应该如何保护?

cph2345

yuansoul 发表于 2013-5-10 11:28
这个。。。。。。。。。。。。。。。。。

首选需要区分剂型，口服、腔道、注射剂、生物制品、血液制品。 ...

口服的就不用在这里讨论的

yuansoul

cph2345 发表于 2013-5-10 13:08
口服的就不用在这里讨论的

　　　　第四十八条  应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。
　　　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。
口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

东北以东

领松（GMP） 发表于 2013-5-10 13:03
例如，清洗后装呼吸袋，那么在D级环境下操作是否需要在层流下进行?然后再灭菌。灭菌双扉出来又应该如何保 ...

其实AB级洁净服清洗就是个很经典的问题
很多企业AB级的无菌服同样也在D级清洗，甚至有的企业有专门的洗衣中心，这样的话无论是传出还是传入都应该有保护措施，整衣必须要配有层流装置，但也只是为了保护操作环境，可能会降低粒子，但并不是风淋的概念，所以呼吸袋和整衣层流都是必须的，双扉后面至少是B级，层流保护也是必须的
这里还有一个概念，99%的人都会混淆：
就是进入洁净区的物品，它粒子的法定标准不是洁净区的法规标准，而应该以洁净区实测的数据作为标准，这样才能这真正保证不对环境造成污染

石头968

领松（GMP） 发表于 2013-5-10 13:03
例如，清洗后装呼吸袋，那么在D级环境下操作是否需要在层流下进行?然后再灭菌。灭菌双扉出来又应该如何保 ...

清洗后装呼吸袋，一般在D级环境下操作都是设计有层流的，这也是习惯做法。
我倒是认为，短时间的暴露，如果是直接接触药品的内包材，安瓿或者抗生素瓶，就要层流下保护，或者有气流的保护。如果是胶塞，短时间暴露，风险也不是特别大，属于可接受吧，如果是铝盖，更是可接受的。
双扉灭菌出来，呼吸袋属于密闭保存或转运，B及环境下无需层流保护。
但是，GMP是最低要求，如果实现保护不是很难，大家也习惯于保护一下。

yuansoul

石头968 发表于 2013-5-10 12:49
D级区清洗，就存在一个清洗后再污染的问题，存在如何保护的问题。
主要看清洗后的使用条件，看清洗后的使用 ...

但是D背景下层流是有意义呢，

syhorchid

各抒己见

开羽

cph2345 发表于 2013-5-10 13:08
口服的就不用在这里讨论的

咨询过药监局的专家，一些无菌制剂因为工艺，产品的原因产尘量大可以进行严密的验证和压差控制，不用控制动态粒子，这也是根据产品特性决定检测方式的一个例子。

793295036

支持石头观点。实际工作既要考虑法规符合性，也要考虑成本啊！

石头968

yuansoul 发表于 2013-5-10 14:59
但是D背景下层流是有意义呢，

很有意思啊，可以减少粒子污染

石头968

793295036 发表于 2013-5-10 16:46
支持石头观点。实际工作既要考虑法规符合性，也要考虑成本啊！

法规不强调的，自行选择