FDA中对液体无菌制剂类产品有关澄明度及完整性问题

病毒性感冒

CGMP211.110中间体和药品的取样与检验
a。制定和遵循说明每批的加工过程控制及对加工过程中材料的适当样品实行检验或检查的成文程序保证药品的一致性和完整性，上述控制程序包括但不限于如下内容：
1.片剂或胶囊的重量变化
2.崩解时间
3.充分混合保证均匀
4.溶解时间和溶解速率
5溶液的澄明度溶解完全性及pH值
b.考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致，此中间加工规格应在以前可靠的加工方法稳定性评估和经应用统计学程序断定认为合适的基础上制定的样品测试保证药品和中间体符合规格标准。
c.在生产加工期间如在中国要阶段的开始由质量控制部门审核决定取舍。
以上是cGMP的规定，个人理解液体制剂产品在经过充分的评估及验证的情况下，是否可以不用逐支的对产品进行可见异物检查及密封性检查。这样理解是否正确请高手们进行指教。（举例：美国的眼用制剂就不是逐支进行灯检，另外深色瓶或悬浊液的制剂也无法逐支进行灯检）。另外评估的内容都包括哪些方面呢？

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自己先顶一下，论坛里有谁家过过FDA的无菌制剂啊，提供一下共享。

cph2345

帮助楼主顶一下，期待高手

玻璃杯

病毒性感冒 发表于 2014-1-10 12:54
自己先顶一下，论坛里有谁家过过FDA的无菌制剂啊，提供一下共享。

国内不多吧？
恒瑞？

病毒性感冒

都来看看啊，大家从风险评估的角度给分析一下啊，要做哪些评估啊？？？

病毒性感冒

看贴不回！帮忙顶顶也行啊！！

病毒性感冒

每人会吗？都沉了，我再顶起来。

一沙一叶

我知道冻干粉针通过FDA认证的，自然不用每瓶密封性，那需要微生物法验证密封性，还需要在轧盖处加照相检查装置。

一沙一叶

液体制剂应该比较容易实现每瓶检查密封性，最好还是做。可见异物，如果是棕色瓶那没办法，需要验证和现场抽插，否则还是在线检吧。

jkchenly

我想还是看质理波动性吧

病毒性感冒

一沙一叶 发表于 2014-1-11 21:44
液体制剂应该比较容易实现每瓶检查密封性，最好还是做。可见异物，如果是棕色瓶那没办法，需要验证和现场抽 ...

我知道还是逐支检验的好，但是通过这一条，我可以进行抽检，现在我就想问的是需要做哪些评估、验证、还有数据的整理。

一沙一叶

病毒性感冒 发表于 2014-1-13 12:22
我知道还是逐支检验的好，但是通过这一条，我可以进行抽检，现在我就想问的是需要做哪些评估、验证、还有 ...

不加在线，你得简单说一下你的工艺里面保证密封、去除可见异物的措施。常见的比如滤芯验证（相容性、使用次数等）、清洗验证、配制初滤药液检查、灌装初始药液检查、灌装后大量抽查；密封方面，检验包材密封方法比如微生物法和色水法，密封机器的性能确认（肯定不能每年一次，关键指标加大频率，甚至每次使用），还有高频率大量抽检；如果批量不大，最好积累点全检数据。

病毒性感冒

一沙一叶 发表于 2014-1-13 13:05
不加在线，你得简单说一下你的工艺里面保证密封、去除可见异物的措施。常见的比如滤芯验证（相容性、使用 ...

您前面说的我比较同意，后面说累积全检数据，一开始我也是这样考虑的，但是有人问了我一个问题，产品含量检测也是抽检，也没有进行累积全检数据啊。另外药典通则中是否有关于抽检数量属否具有代表性的计算数据？我现在没找到。但是有人说有。
我考虑的评个方面主要是：包材是否也需要检测可见异物（抽检法），如果是仅关注可见异物的话，是否仅需对终滤液进行可见异物检测，但是前提是要对整个生产系统进行清洁效果的检测，所有的检测应评估检测数量及频次应具有代表性。对隔离器及系统密封性检测评估、工艺稳定性评估（是否会出现析出、团聚、沉淀等情况），人员操作对产品的干扰情况、设备运行时是否会产生可见异物的情况进行评估。
对隔离器内的高效应进行前后的悬浮粒子检测等。哪些方面呢？

一沙一叶

病毒性感冒 发表于 2014-1-13 16:36
您前面说的我比较同意，后面说累积全检数据，一开始我也是这样考虑的，但是有人问了我一个问题，产品含量 ...

我是这么理解的，含量和密封性、可见异物不一样，含量要破坏测量，而后两者不需要，是可以实现在线的，在这样的情况下，你不去在线，那就需要积累数据。第二抽检数量我也不太清楚。包材我认为不需要抽检，但是包材清洗验证要做，比如洗瓶机，每年一次或两次，挑战试验。当然，你可以在工艺验证时做三次。剩下的问题没看懂？

病毒性感冒

一沙一叶 发表于 2014-1-13 20:31
我是这么理解的，含量和密封性、可见异物不一样，含量要破坏测量，而后两者不需要，是可以实现在线的，在 ...

1.如果密封性与可见异物无法实现在线时，需要累积数据，这个数据累积是指的抽检数据?全检数据？还是抽检与全检的对照数据？
2.如果包材为全进口无菌包材，不需要清洗时？是否包材需要进行抽检？
另外“b.考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致，此中间加工规格应在以前可靠的加工方法稳定性评估和经应用统计学程序断定认为合适的基础上制定的样品测试保证药品和中间体符合规格标准。”中提到“以前可靠的加工方法稳定性评估”这里涉及的评估内容我认为主要从一下 几个方面评估：
1.包材是否也需要检测可见异物。是否具有代表性评估。是否需要数据累积的支持？
2.终滤液进行可见异物检测，是否具有代表性评估。是否需要数据累积的支持？
3.生产系统进行清洁效果的检测。
4.隔离器及系统密封性检测评估
5.工艺稳定性评估
6.人员操作对产品可见异物影响评估。
7.设备运行时对产品可见异物影响评估。
8.隔离器高效悬浮粒子检测。
以上这些评估都应当进行验证，并累积数据，这个累积数据一般控制多长时间，一个月？三个月？或是更长时间。
另外就是如果是新建生产车间新的生产工艺，这一条是否就不适用了？

一沙一叶

这个问题好长，谢谢，我们一起探讨一下，以下只是我个人想法，仅供参考。
1. 我认为如果批量不大，最好验证三批全检，然后每批抽检，每年回顾；
2. 进口无菌包材，那么作为最初使用时，或者为了加强管理，也不建议完全信任无菌、免洗，应在最初确认供应商的过程中，前三批抽检，以后定期抽检，可以作为评估资料。

一沙一叶

病毒性感冒 发表于 2014-1-14 08:07
1.如果密封性与可见异物无法实现在线时，需要累积数据，这个数据累积是指的抽检数据?全检数据？还是抽检与 ...

第二部分问题:
1. 已回答，需要积累可见异物数据
2.终滤液的最早出来的滤液需要每批检测
3除了每年进行一次清洗验证，那么还要定期检查一些关键参数，比如冲淋水的toc、微生物、可见异物，一个月可以一次；4，隔离器建议半年一次；系统密封性是指包材么？包材每年一次即可和变更时，要每批抽检，每年回顾；5建议一年67建议工艺验证评估 8日常监测，每年总结
新车间新工艺，那么前三批工艺验证，能全做的就尽量全做，以后抽检，半年审核，稳定之后，再一年审核。

cq254032003

“密封性检查”应该是不是日常检查是由验证来支持的吧

一沙一叶

cq254032003 发表于 2014-1-14 15:39
“密封性检查”应该是不是日常检查是由验证来支持的吧

是，定期验证加常规抽查，楼主不想装在线

hellocici2000

国内过FDA的无菌制剂就恒瑞