正确的判断源于充分认知基础之上对风险与收益的“度量”

愚公想改行

    在蒲公英制药论坛第七届年会（放飞潍坊）上，有幸聆听了上海药检所谢沐风老师题为《我国仿制药的“症结”何在》的演讲，受益匪浅。由于日常工作缠身，加上不搞药物研发多年，因而谢老师最近发在蒲公英论坛的几篇关于研发方面的文章并未拜读。

    前几天在蒲公英论坛又学习了李宏伟老师（hongwei2000）题为《真的是烟雾弹吗？》的文章。该文本着真理越辩越明的用意，言辞犀利，剑指谢沐风老师的一些观点，彰显出非同一般的专业功底，得到了论坛总经理大呆子和石头968兄弟的力挺。

    论坛老大张金巍也提出建议：应从药品安全性和有效性哪个更重要？杂质到底是不是烟雾弹两个方面探讨。

    我虽然从事过研发工作但能力水平有限，认知尚浅。因此，无意挑战任何一方的观点，只是按照论坛老大的建议，本着探讨与交流的态度，对一些“焦点”问题谈几点我个人的思考。

    一、对于“药品的安全性和有效性哪个更重要”的个人看法

    俗话说“是药三分毒”，更何况药品有可能通过物料（活性成份及辅料）、生产环境和过程等引入一些已知与不可预知的杂质。即使是已知杂质，其安全性危害也做不到完全可知。因此，药品在治疗疾病、预防疾病的同时，也伴随着用药安全性风险，这是患者无法回避、必然要承受的风险。

    对于“药品的安全性和有效性哪个更重要”，我个人认为这是个没有绝对定论的问题，对药品安全性和有效性的“排位”应该基于特定情况下的客观现实来决定。

    就药品安全性而言，国内争议最大的莫过于中药注射剂，它已成为用药安全“高危品种”的代名词。由于中药注射剂药效成份“说不清”，所含非药用成份对人体的影响“说不清”，使其存在的合理性一直饱受争议，“生存”之艰难完全可用“苟延残喘”来形容。

    然而，在2015年6月27日国内媒体爆料：我国具有自主知识产权的抗癌中药康莱特注射液经美国FDA认可通过，进入三期临床，在美癌症患者中扩大使用。

    康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取而得的薏苡仁油，与柴胡注射液相当类似，比国内其它中药注射液没太大“本质”的突破。为什么在中国都饱受争议的中药注射剂竟然美国FDA能批准进入三期临床，用于人体试验？

    我认为美国FDA的专家是基于这样一种考虑：

    一是癌症是目前尚未找到根治药品的一类疾病。在这种现实情况下，一个药品即使不能根治癌症，但如果能让患者减轻痛苦、延长生命也是可以选用的。

    二是康莱特注射液在二期临床试验受试的晚期胰腺癌患者中，主要评价指标显示：康莱特注射液治疗组患者的中位生存期比美国常规抗癌西药对照组提高了1.9个月；客观缓解率提高了85.7%；一年生存率康莱特组为26.9%，对照组为9.1%；中位无疾病进展生存期康莱特组为114天，明显高于对照组的57.5天。充分证明了康莱特注射液在有效性方面的明显优势。

    虽然中药注射液用药安全性确实存在极大的风险，但在用药可以“延生”，不用药必死的情况下，药品的有效性必然比安全性更重要。

    假如康莱特注射液如同柴胡注射液，是“用于治疗感冒、流行性感冒及疟疾等的发热”我想，美国FDA专家和官员是绝不会拿美国人的生命去冒中国人都能想到的安全风险。因为这样做“划不来”。

    可见，“收益大于风险”应该是药品管理的基本考量。

    二、对于药品“杂质控制到底是不是发达国家释放的‘烟雾弹’”的个人看法

    没有主见的“人云亦云”必然会被别人“愚弄”。盲从于别人或依靠“猜和想”得出的结论往往都靠不住。

    要想正确判断“杂质、溶出度试验及潜在基因毒性杂质是否是发达国家向非发达国家发射的‘三枚烟雾弹’”，唯一靠谱的是通过亲自研究、分析与思考后作出结论。

在用药治病的同时，杂质也“摄取”到人体是件 无法避免的事。就杂质而言，对人体的危害到底有多大？也需要立足于特定的环境和场合进行分析与判断。

    杂质对人体的危害程度与药品给药途径（使用方法）有关；与药品性质有关；与用药人群有关（人种、年龄、体质）有关。

    另外，我们也应充分认识到“人也并非脆如花瓶”。其血脑屏障、皮肤屏障、气血屏障、胎盘屏障以及血－睾屏障都能对人体起到保护功能，在重视杂质对用药安全性影响的同时，切不可把杂质的危害无限扩大化，因噎废食，徒增制造成本。

    个人认为：对杂质的控制限度，应基于杂质对人体的损害程度去考虑；基于杂质“穿透”这些屏障的可能性考虑；从人体对杂质的耐受性考虑。正确的判断必然源于药品杂质本身对人体“影响”程度科学而较全面的认知。

    药品质量风险存在于从前体化合物筛选、杂质限量控制、临床试验、新药审批、上市后监控直至撤出市场的整个生命周期，贯穿于药品整个生命周期的持续过程中。对药品整个生命周期的质量风险管控，其核心是对受益—风险比的分析：为治疗某种疾病而摄入一种药品的受益程度应当超过该药带来的风险。

    药品质量风险管理的目的并不是许多文章里所说的，避免让患者承受药品在安全、疗效和质量上的风险，而是对药品的整个生命周期依据科学知识和经验进行评估，去研究风险发生的可能性和它所产生的后果，并最终与保护患者的利益相关联。以确定是否值得承担这种风险。尽可能让风险可控，争取做到尽管客观的危险性很大，但实际承受的风险较小,把不良反应降到最低水平。

    三、如何看待仿制药品与原研药品“不等效等于无效”的观点

    对于仿制药而言，其疗效若是高出原研药，那一定是在仿制研发过程中有了新突破，就应该归类于创新药。若是其疗效低于原研药，该不该批准其生产？任其在市场上存在呢？

    在这个问题上，我和谢沐风老师持同样的观点：仿制药疗效低于原研药就必须视其为无效。对这样的仿制药品必须持“零容忍”的态度：不批准其生产，决不能容忍其在市场上长期存在，损害患者的利益。

    道理很简单，如果把原研药比作李逵，那些疗效低于原研药的仿制药就是“李鬼”。看看我国制药行业的现状：有哪么多的药品批准文号，同品种市场竞争时，往往“李逵”斗不过“李鬼”，耽搁了患者康复，乱了“江湖规矩”，伤了致力于创新药研发者的心，这是多么可悲的一件事情。

    四、关于“有关物质（包括杂质）不订入制剂标准是否就等于不控制”的个人看法

   不论有关物质还是杂质，即便没有订入制剂质量标准都必须控制，这一点绝对不会错。但是，这种控制责任是有分工的，应该是原料药生产企业与制剂生产企业各尽其责、各行其事。

    原料药生产企业应该控制好活性成份的质量（主要参见新版GMP原料药附录第39条、第40条、第41条）；制剂生产厂家主要按GMP要求，控制好制剂生产过程质量。

    总之，双方都要齐抓共管，那一方都无能力“包”下所有的“活儿”。

    五、关于“由杂质原因产生的有害反应是否属于不良反应（ADR）”的个人看法

    李宏伟老师认为: “由于杂质原因产生的有害反应不属于不良反应（ADR），但可能属于不良事件（ADE）。而且由于过量使用而造成的药害绝对不能叫做不良反应（ADR）”。

    这种观点肯定是“狭隘”的。因为目前国际医药行业已扩大了不良反应的范畴。

    欧盟2012年7月实施的药物警戒法规明确规定：“不良反应是指对药品产生的意外而有害的反应。不仅包括说明书范围内使用药品；也包括说明书范围外使用药品，如药物过量、超适应症用药、误用、滥用和用药错误”。

    连用药错误都属于不良反应，那就不必再结纠“由于杂质原因产生的有害反应”是不是不良反应了。

    当然，李宏伟老师是基于我国对不良应定义而谈的。但既然我国的药品管理一直在借鉴和学习国外的做法，那就应该系统性的学。因此，我国对不良反应的定义也有必要尽快做出调整，以免大家在不良反应监测与报告工作中出现分歧，产生混乱。

    另外，“对于固体口服仿制药来说，溶出曲是否是万能的”这个问题，我同意李宏伟老师的观点。任何工具、方法和手段都不可能是万能的。物质无限可分，新问题层出不穷，一切均需要在发展中“持续改进”。

注：这是至2011年5月19日“愚公移山专栏”设立以来本人发的第501个贴子。从专栏设立到现在已四年半过去了，开设时版主伙伴们就要求我必须达到“每周一贴”。虽然每周必发一贴我没有做到，但平均每周一贴是做了。在此自勉一下：发贴倾全力保证质与量，对得起同行朋友的信任、宽容与厚爱，坚持下去，加油！

石头968

任何事情，追求完美、追求极致，都是理想主义，比如对杂质的研究，过分苛求，风险与收益严重不平衡，也就没意义了。
任何可接受标准，都是随着科技的进步而变化的，或者提高或者降低。

小快乐

支持仿制药品与原研药品“不等效等于无效”的观点！

岁寒三友

杂质应该分类分级 不可一概而论 ， 中药的杂质说不清，是害还是益

pontifex

1、有效性是药品的基本属性，安全性是保障药品发挥有效性的前提条件。
药品为什么能成为药品，因为它能治病（也就是对治疗疾病有效），如果不能治病、丧失了有效性，那药品还是药品吗，它就没有了药品的基本属性，就不是药品了，是食品或者其他东西。
但是既然有治疗效果，说明它必然对人体发生了作用，因此必然有毒（过量时）或者低效（不足量），什么情况有毒、毒性多大就是安全性要研究的东西。因此，首先要有效，然后研究安全范围。药品研发也是看到什么化合物、生物分子等可能有某种作用（即具有潜在的有效性），然后才对其详细研究，考察其安全性、证实其有效性。面包和水是安全的（严谨滴说是相对啊），大家见过谁因为其安全然后研究其有效的？
2、对于不等效等于无效，不赞同。
按照这个逻辑，如果比原研效果更好，等该产品上市时，是不是原研的就可以说是无效了？还有，针对同一疾病会有不同的药物，治疗效果必然有差别，难道效果差的就禁止生产、只保留最有效的一种吗？
堵不如疏，与其一棍子打死，不如研究使用科学的方法加以区分，比如生物制品有活性、比活，同一产品A厂家的比活是10，B的比活是8，标示清楚指导医生、患者用药不行吗？都有效，但是不同品牌、不同厂家的产品在一定标准下有差异，用户及市场会进行选择的。没有技术手段可以研究，科学不就是这么一点点发展的吗，但不去研究永远只是一条不通的路。

yangjin7309

点赞。
药品的安全性和有效性哪个更重要？不能一概而论，要根据实际情况风险评估后由可接受的“标准决定”。杂质控制就是防止正常药物中出现第二个与治疗作用拮抗或损害机体的活性成分，用其最低限度来保证用药的安全性，降低患者的风险（当然对于不同的疾病情况，有的杂质可能有害，也许有些杂质可能对某些治疗有补充或协同效果。复杂的中药很多就是这样。为了最大程度保证用药安全，还是该舍弃的舍弃，杂质控制是必要的）。
如何看待仿制药品与原研药品“不等效等于无效”的观点。赞同。好多仿制药品疗效低于原研药品，好大部分根源是只知其一不知其二，工艺不到位走捷径，注册走过程，变更走形式，原辅料差异没评估。。。。。。照猫画虎，画出来的“虎”，形体相似，但缺少虎的内在威猛的“神”，不是真正的虎。
呵呵，班门弄斧了

愚公想改行

yangjin7309 发表于 2015-9-17 10:32
点赞。
药品的安全性和有效性哪个更重要？不能一概而论，要根据实际情况风险评估后由可接受的“标准决定” ...

比我谈得更专业！

陶广川

支持仿制药品与原研药品“不等效等于无效”的观点！

愚公想改行

pontifex 发表于 2015-9-17 10:13
1、有效性是药品的基本属性，安全性是保障药品发挥有效性的前提条件。
药品为什么能成为药品，因为它能治 ...

你的第一个观点部分在理。你的第二个观点肯定是不对的，再好好思考一下。

ghlmail

虽然对研发不懂但还是认真看完了，还是有很大收获的。

愚公想改行

石头968 发表于 2015-9-17 09:12
任何事情，追求完美、追求极致，都是理想主义，比如对杂质的研究，过分苛求，风险与收益严重不平衡，也就没 ...

是的。不计成本的行为也是无意义的。

syhorchid

仿制药研发其实并非捷径

hongwei2000

以下是欧盟和ICH关于ADR的定义，请看红色部分，一定是正常使用剂量情况下的。
1.1 Adverse Drug Reaction (ADR)
In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages,
particularly as the therapeutic dose(s) may not be established: all noxious and unintended
responses to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug
reactions. The phrase responses to a medicinal product means that a causal relationship between
a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility, i.e. the relationship
cannot be ruled out.
Regarding marketed medicinal products: a response to a drug which is noxious and unintended
and which occurs at doses normally used in man for prophylaxis, diagnosis, or therapy of
diseases or for modification of physiological function (see the ICH Guideline for Clinical Safety
Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting).

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牛！！！！！说的很有道理。学习了。

蓝色枫叶

顶礼膜拜，拜读了！

愚公想改行

hongwei2000 发表于 2015-9-20 08:28
以下是欧盟和ICH关于ADR的定义，请看红色部分，一定是正常使用剂量情况下的。
1.1 Adverse Drug Reaction  ...

兄弟：你这个法规是那一年开始实施的？

玻璃杯

岁寒三友 发表于 2015-9-17 09:32
杂质应该分类分级 不可一概而论 ， 中药的杂质说不清，是害还是益

中药的有些杂质，也许是真正起到治疗疾病的有效成分，呵呵
中药的不确定性，太大了，不能像西药那样理解。

玻璃杯

pontifex 发表于 2015-9-17 10:13
1、有效性是药品的基本属性，安全性是保障药品发挥有效性的前提条件。
药品为什么能成为药品，因为它能治 ...

疗效不高于原研的话，那要证明毒副作用也比原研小，这才是合理的。
所以，安全性和有效性，相辅相成。

玻璃杯

yangjin7309 发表于 2015-9-17 10:32
点赞。
药品的安全性和有效性哪个更重要？不能一概而论，要根据实际情况风险评估后由可接受的“标准决定” ...

完全赞同，道理透彻！

hongwei2000

愚公想改行 发表于 2015-9-21 09:26
兄弟：你这个法规是那一年开始实施的？

ICH E6是现行版的
关键还是要看原文
翻译不好说的
还有一个例子不知道是否恰当
一个人把盐当成饭吃了一斤
然后发生了严重脱水甚至死亡
那按照您所说的逻辑
是否是氯化钠产生了新的严重的不良反应
还有就是
没有关注欧盟的说明书
但美国的说明书都是有一项内容叫做“药物过量”的
其内容并不包括在不良反应中
可见二者并不是一码事