缬沙坦胶囊与原研的对比研究

毒手药王

缬沙坦胶囊的制备及稳定性研究

发表时间：2015/8/25   来源：《卫生部公告》2015年第4期供稿   作者：丁春香 郭明月 谢等龙 刘志恒

[导读] 浙江海正药业股份有限公司 在pH较大的缓冲盐介质中溶解度较大，溶出也相对较快，在pH6.8磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度大于85%。

丁春香 郭明月 谢等龙 刘志恒  浙江海正药业股份有限公司  318000
　　【摘要】  目的：制备缬沙坦胶囊，并对其进行稳定性研究。方法：选用北京诺华制药有限公司生产的缬沙坦胶囊（商品名代文）为对照制剂，将自制样品和对照制剂去包装，放置于40℃/RH75%的环境做短期加速研究，于放置的0天，5天，15天分别取样，观察外观变化，并检测溶出度。结果：自制样品与对照品加速后均出现胶囊内颗粒结块现象，但自制样品的结块程度小于对照制剂，自制样品溶出度降低程度也小于对照制剂。结论：在40℃/RH75%条件下，本文制备的缬沙坦胶囊相较于对照制剂具有更好的稳定性。
　　【关键词】：缬沙坦胶囊; 溶出度; 稳定性
　　Abstract Objective: to prepare valsartan capsules, and study its stability. Methods: the reference listed drug(RLD) comes from Beijing Novartis Pharmaceutical Co. (brand Diovan), remove the packaging of the homemade sample and RLD, place in the environment of 40 ℃ / RH75% to do a short-term accelerate research, sample after 0 day, 5 days and15 days, observe the change in appearance, and detect dissolution. Results: after accelerated the internal granule both of the homemade sample and RLD got agglomerated, but the agglomerated degree of homemade sample is less than RLD, also the dissolution of homemade sample reduced less than RLD. Conclusion: the homemade valsartan capsule is more stable compared with the RLD under the condition of 40 ℃ / RH75%.
　　Keywords: Valsartan capsule; Dissolution; Stability
　　缬沙坦为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，能选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合（其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。在缬沙坦胶囊的制剂研究中发现该产品的化学稳定性良好（常规加速稳定性研究中有关物质和含量均无明显变化）。但物理稳定性不佳，尤其在高温高湿条件（40 ℃ / RH75%）下，胶囊内容物容易结块，颗粒变硬，严重影响溶出度。因此，笔者将自制样品与对照品在未包装的情况下，放置于40℃/RH75%的环境中一定时间，以样品外观及溶出度为指标，进一步考察自制样品的稳定性。
　　1.仪器和设备
　　自动溶出仪（Sotax AT7），紫外分光光度计（Agilent 8453），高速搅拌制粒机（P1-6，Diosna），粉碎整粒机（FZB-150，温州市制药设备厂），电热恒温鼓风干燥箱（DHG-9246A，上海精宏实验设备有限公司），多向运动混合机（HD-10B，温州市制药设备厂）。
　　2.试药和试剂
　　2.1.试药
　　缬沙坦胶囊对照制剂（80mg，北京诺华制药有限公司，批号：X1278，商品名：代文）；缬沙坦胶囊自制胶囊（80mg，海正自制，批号：12VC12072）；微晶纤维素（JRS）；交联聚维酮（ISP）；聚维酮（BASF）；羟丙甲纤维素（DOW）；十二烷基硫酸钠（安徽山河药用辅料有限公司）；硬脂富马酸钠（JRS）。缬沙坦对照品（海正自制，批号1201-1）.
　　2.2.试剂
　　磷酸二氢钾、氢氧化钠、醋酸钠、冰醋酸（AR，国药集团化学试剂有限公司）。
　　3.处方及工艺
　　3.1.处方
　　缬沙坦 80.00 g
　　微晶纤维素 32.45 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　羟丙甲纤维素 6.50 g
　　十二烷基硫酸钠 0.65 g
　　交联聚维酮 3.90 g
　　硬脂富马酸钠 2.60 g
　　制成 1000粒
　　3.2.制备工艺
　　① 粘合剂配制：羟丙甲纤维素溶于适量纯化水中，作为湿法制粒粘合剂；
　　② 原辅料过筛：缬沙坦，微晶纤维素，交联聚维酮分别过30目筛，备用；
　　③ 湿法制粒：将过好筛的物料加入湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液湿法制粒；
　　④ 干燥：湿颗粒在烘箱中干燥；
　　⑤ 整粒：干燥好的颗粒用粉碎整粒机整粒；
　　⑥ 混合：依次在整粒后的颗粒中加入交联聚维酮和硬脂富马酸钠，分别混合；
　　⑦ 胶囊填充：填充2号胶囊。
　　4.溶出度
　　4.1.溶出度检测方法
　　采用《中国药典》2010 年版二部缬沙坦胶囊溶出度测定法（ 附 录 X C第一法）,UV法（附录ⅣA）,检测波长250 nm。溶出度测定方法采用篮法100rpm，溶出介质为1000 mL，温度为37℃ ± 0.5℃。取样时间点为5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟，45分钟和60分钟。
　　溶出介质的选择：《中国药典》中公示的溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液，但由于缬沙坦的溶解度具有pH依赖性，在pH较大的缓冲盐介质中溶解度较大，溶出也相对较快，在pH6.8磷酸盐缓冲液中15分钟溶出度大于85%，不能很好的反映处方或样品性状的变化，因此在处方筛选过程中多采用pH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液作为溶出介质，以更好地为处方筛选和产品质量评估提供依据。必要时检测pH6.8介质的溶出度。
　　4.2.自制样品和对照制剂加速反应前在pH6.8和pH4.5介质中溶出度
　　
　　小结：自制样品和对照品在pH6.8磷酸盐缓冲液中快速溶出，15分钟溶出度均大于85%，在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出较为缓慢，两者具有相似的溶出行为，相似因子f2为68.4.
　　4.3.自制样品和对照制剂在40℃/RH75%条件下无包装加速
　　4.3.1.加速样品外观比较
　　
　　
　　图2.自制样品和对照品40℃/RH75%条件下加速0天和15天的溶出度（pH6.8）
　　注：因加速5天的样品在pH4.5介质中的溶出度已经很低，加速15天时样品已严重结块，在pH4.5的介质中溶出度很可能比加速5天的样品更低，溶出度过低则区分性降低，不能很好地区分自制样品和对照品的质量变化情况，因此15天样品使用pH6.8的介质，篮法100rpm检测。
　　小结：自制样品和对照品加速处理后溶出度均明显降低，自制样品的溶出度降低程度小于对照品。
　　5.总结
　　由于缬沙坦胶囊在高温及高湿条件下容易结块（X-衍射等相关研究显示原料晶型并未发生变化），导致体外溶出度明显降低，即使在铝塑包装的情况下也会发生类似情况（常规加速研究中，自制样品和对照制剂均为铝塑包装，在40℃/RH75%条件下放置1个月以上均有不同程度的结块现象，本文未列出），本实验中去掉包装做加速研究可以加快反应速度，更直观更快捷地观察到样品的变化情况。本实验中自制样品与对照品去掉包装在40℃/RH75%条件下放置一定时间后胶囊内容物均出现结块现象，且溶出度也明显下降，但自制样品的结块程度小于对照制剂，自制样品溶出度降低程度也小于对照制剂。
　　6.结论
　　在40℃/RH75%条件下，本文制备的缬沙坦胶囊相较于对照制剂具有更好的稳定性。
　　参考文献
　　[1]. 王伟. 缬沙坦的药理学特点与临床应用. 医药导报, 2002, 21(8), 520-521.
　　[2]. 药典委员会.《中国药典》第二部，2010版

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缬沙坦这个药原料药的性质比较特殊，难过滤难干燥，国内生产的厂家不少。