国庆快乐-【原创】羟基脲片原研处方工艺分析

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【原创】羟基脲片原研处方工艺分析
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1.概述

羟基脲最初是由施贵宝和芝加哥大学开发，于1968年由施贵宝投放市场，上市剂型为胶囊剂，规格200、300、400、和500mg。药物的持有权随后被Addmedica, Barr Laboratories, the NCI and Stanford Hospital等公司得到。 2001年1月，MGI制药公司与 Barr签署了羟基脲片的美国独家营销和分销权。

美国2000年BARR公司曾以ANDA形式获批羟基脲片，规格1000mg，但现停止销售。
目前美国、日本均无片剂销售，但有500mg胶囊剂型上市。
欧盟于2007年批准羟基脲片，规格为100mg和1000mg，商品名为Siklos?，生产厂家为法国法国杜芬药厂（Delpharm Lille）。羟基脲片，1．对慢性粒细胞白血病（CML）有效，并可用于对马利兰耐药的CML；2．对黑色素瘤、肾癌、头颈部癌有一定疗效，与放疗联合对头颈部及宫颈鳞癌有效。
口服，CML每日20～60mg/kg，每周两次，6周为一疗程；头颈癌、宫颈鳞癌等每次80mg/kg，每三天1次，需与放疗合用。
可能减少5－Fu转变为活性代谢物（Fd-UMP），二者并用应慎重；本品对中枢神经系统有抑制作用，故用本品时慎用巴比妥类、安定类、麻醉药等；本品有可能提高患者血中尿酸的浓度，故与别嘌呤醇、秋水仙碱、丙磺舒等合用治疗痛风时，须调整上述药物剂量。本品与别嘌呤醇合用能预防并逆转其所致的高尿酸血症，与烷化剂无交叉耐药。
是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。周期特异性药，S期细胞敏感。
本品口服吸收佳，血浆Tmax为1～2小时，6小时从血中消失，可透过血脑脊液屏障，脑脊液（CFS）中Tmax为3小时，20％在肝内代谢，80％由尿排出。
原料药性质
解离常数：无法测定。
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH1.2：269mg/ml
pH4.0：270mg/ml
pH 6.8：269mg/ml
水：271mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
  在各pH值溶出介质中：未测定。
  光：未测定。
BCS分类：Ⅲ类



2.上市情况

国产羟基脲片（Hydroxycarbamide Tablets）共9批准文号，规格为0.25g、0.5g。
  无进口上市。
无进口本地化产品上市。
在欧洲部分国家，如德国、希腊、立陶宛、荷兰、葡萄牙、西班牙、英国上市。



3.原研情况

    美国无片剂上市。
    日本无片剂上市。
    欧洲有片剂上市，商品名Siklos?，持有人为Addmedica公司，该公司的权利为从原研单位施贵宝获得，因此Siklos?为羟基脲片原研制剂，规格为100mg和1000mg。
    不建议采用欧盟上市的Siklos（羟基脲片，规格为100mg和1000mg）为国内一致性评价的参比制剂，经检索发现欧盟上市的Siklos用于镰状细胞综合征，作为孤儿药上市，与国内目前上的羟基脲片适应症不同，因此不能采用欧盟上市的Siklos作为国内一致性评价的参比制剂。
    国内上市的羟基脲片适应症与原研胶囊的适应症是一致的，国内羟基脲片一致性评价参比制剂建议选择原研的胶囊（商品名HYDREA，规格200mg、300mg、400mg、500mg）作为参比制剂，HYDREA目前在美国、欧洲和日本均上市。


4.处方工艺分析

处方来源： FDA，BRISTOL MYERS SQUIBB公司的HYDREA
规格：200mg\300mg\400mg\500mg
片芯组成：乳糖、磷酸钠、柠檬酸、硬脂酸镁。
囊壳组成：明胶、二氧化钛、着色剂。

制剂工艺可能为直接混合，胶囊填充。

山川林

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