【原创】左氧氟沙星片原研处方工艺分析

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【原创】左氧氟沙星片原研处方工艺分析
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1.概述

左氧氟沙星由赛诺菲-安万特公司开发，商品名为“Tavanic”，本品为氧氟沙星的左旋体，其抗菌活性约为氧氟沙星的2倍，它的主要作用机制为抑制细菌DNA旋转酶活性，抑制细菌DNA复制。本品具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对多数肠杆菌科细菌，如肺炎克雷白菌、变形杆菌属、伤寒沙门菌属、志贺菌属、部分大肠杆菌等有较强的抗菌活性，对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、流感杆菌、绿脓杆菌、淋球菌、衣原体等也有良好的抗菌作用。?
健康成人单次口服本品0.2g（以C18H20FN3O4计）后1小时可达血药峰浓度，Cmax为1.6（1.2～2.0）μg/ml，消除半衰期为6小时。国外资料单次静注左氧氟沙星0.3g和相同剂量口服给药的药代动力学参数相似（见表）。?
左氧氟沙星0.3g静注（n=8）和口服（n=12）后?药代动力学参数的平均值?
给药?Cmax?AUC(0～24)?T(1/2)?肾清除率?途径?(μɡ/ml)?(μɡ·h/ml)?(h)?(ml/min)?静注?6.27?20.73?6.28?145.55?口服?4.04?22.62?6.48?162.80?[AUC(0～48)]?
多剂量研究中(0.3g每日两次静脉滴注，共6天)，其血药浓度于24～48小时达稳态。首次及末次剂量后的血药峰浓度分别为5.35和6.12μɡ/ml，表明无明显蓄积。?
左氧氟沙星在体内组织中分布广泛。主要以原型药由尿中排出，口服给药后48小时内，尿中原型药排出量约占给药量的87%；72小时内粪便中的排出药量少于给药量的4%；约5%的药物以无活性代谢物的形式由尿中排出。?
肾功能减退的患者左氧氟沙星清除率下降，消除半衰期延长，为避免药物蓄积，应进行剂量调整。血液透析和连续腹膜透析(CAPD)不影响左氧氟沙星从体内排除。??
本品适用于敏感细菌引起的下列轻、中度感染：?
呼吸系统感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、弥漫性细支气管炎、支气管扩张合并感染、肺炎、扁桃体炎（扁桃体周围脓肿）；?泌尿系统感染：肾盂肾炎、复杂性尿路感染等；?
生殖系统感染：急性前列腺炎、急性副睾炎、宫腔感染、子宫附件炎、盆腔炎（疑有厌氧菌感染时可合用甲硝唑）；?
皮肤软组织感染：传染性脓疱病、蜂窝组织炎、淋巴管（结）炎、皮下脓肿、肛周脓肿等；
肠道感染：细菌性痢疾、感染性肠炎、沙门菌属肠炎、伤寒及副伤寒；?败血症、粒细胞减少及免疫功能低下患者的各种感染；?
其他感染：乳腺炎、外伤、烧伤及手术后伤口感染、腹腔感染（必要时合用甲硝唑）、胆囊炎、胆管炎、骨与关节感染以及五官科感染等。
原料药性质
解离常数（25℃）：pKa1 = 6.11（针对羧基、采用滴定法测定）
pKa2 = 8.18（针对哌嗪的4位氮、采用滴定法测定）
在各溶出介质中的溶解度（37℃）：
pH1.2：46.1mg/ml pH4.0：22.3mg/ml
pH6.8：13.1mg/ml 水：11.2mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：在中性和碱性水溶液中稳定。
光：1.0mg/ml水溶液在荧光灯照射下（光强约30万lx?hr）、降解约44％
BCS分类：Ⅲ类

2.上市情况
国内左氧氟沙星片及盐酸左氧氟沙星片共有113个文号，有三种规格0.1、0.2g和0.5g。
无进口药品上市
有进口本地化产品上市，厂家为第一三共制药(北京)有限公司：

美国市场授权给强生公司。1993年赛诺菲将欧洲、亚洲、非洲、中东和南美等地区的生产和销售权授予给第一三共。
   
   
3.原研情况

FDA左氧氟沙星片参比制剂规格为750mg，申请人为强生。

国内无进口制剂、有进口本地化制剂上市，第一三共生产，规格为0.1g和0.5g。第一三共在亚洲的生产和销售权为原研公司赛诺菲授予，因此第一三共的左氧氟沙星片既是原研制剂，可作为国内一致性评价的参比制剂。
   
4.处方工艺分析

制剂处方

250mg：
片芯组成：微晶纤维素，交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，吐温80，氧化铁红和二氧化钛。
500mg：
片芯组成：微晶纤维素，交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，氧化铁红，吐温80，氧化铁黄和二氧化钛。
750mg：
片芯组成：微晶纤维素，交联聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成：羟丙甲纤维素，吐温80，聚乙二醇和二氧化钛。


制剂工艺为粉末直接压片，薄膜包衣工艺。

国内处方工艺：微晶纤维素80淀粉30交联羧甲基纤维素纳15,5%淀粉浆制粒，硬脂酸镁1欧巴代包衣。
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