[药学] 计算机模型可成功预测药物的副作用

囊萤映雪

[药学] 计算机模型可成功预测药物的副作用

计算机模型可成功预测药物的副作用

导读：计算机模型成功预测药物的副作用，优点有二：一是开发最安全的药用化合物；二是每年药物研的数十亿美元损失。研究小组筛查了656种药物，以预测因结合在73个目标蛋白而引起的药物副作用。

依据药物化学结构和已知的副作用分子之间的相似性[1]，一种新的计算机模型能够成功预测数千种现有药物，这一题为“Large-scale prediction and testing of drug activity on side-effect targets”[2]的论文出现在本周《自然》（Nature）网络期刊上。

药物副作用的筛查

研究小组的成员分别来加州大学旧金山分校药学院、诺华研究院生物医学研究所（NIBR）和SeaChange制药公司。通过识别药物分子的可能副作用，他们致力于测试计算机模型以更好地让研究人员排除药物危害。

药物经常作用于不止1个位点，而数百个药物位点很可能在临床治疗上具有副作用。针对656种处方药（已知安全记录和副作用），研究小组能够预测一些不良位点，它们很可能具有副作用。

加州大学旧金山分校药物化学教授Brian Shoichet称：“该计算机模型是在之前研究基础上的一次飞跃，它能够一次性分析数百种药物。”

因此，它很可能提供一个新方法，一方面有利于研究人员侧重于开发最安全的药用化合物；另一方面在药物研发上每年可节省数十亿美元的损失。

Shoichet实验室因利用计算机模拟系统识别已知药物新位点而出名，他称：“最为吃惊的是药物的混乱性：每种药物作用于10%以上的靶向位点；引起副作用的位点经常无关于之前已知的药物位点，这些都是标准的科学方法无法准确预测的。”

据论文所述，药物不能通过临床试验，不良反应是位于药效之后的第二大常见原因。一种批准新药的开发成本据称是10亿美元和15年时间，然而最新估计，每种药的研发成本高达40-120亿美元，这取决于新药研发过程中的失败次数。

Shoichet实验室博士生Michael Keiser 是论文的共同作者之一，他说：“这一技术从根本上提供一个安全性测试组，或许有一天，当研究人员对成千上万种化合物选择时，他们会利用这一计算机程序去优化最安全的一种。”

Peter Preusch博士就职于国家普通医学科学研究所(国家卫生部的机构)，主要监管基于结构的药物设计方面的认证，他说：“这有助于识别现有药物的新医疗用途。通过识别药物的未知位点，这一先进技术不仅使药物研发渠道一体化，还在旧药新用方面提供宝贵的指导意见，因此，这项研究或在医药领域具有广泛的应用。”

药物副作用的项目

为了在数百万种化合物中筛查出最具药用分子，加州大学旧金山药学院首次开发出基于计算机的“对接”软件，以供研究人员可视化分析药物如何连接在靶向位点上，并抑制其功能。此外，加州大学旧金山分校称，这将在产业合作方面推进医药科学发展，诺华公司具有该行业中最强、最有生产力的药物渠道之一，拥有130多个临床开发项目。

该项目依托加州大学旧金山分校研发的技术(被称为“相似性对接方法”，SEA)，它能把一种药物的形状与上千种化合物进行比较，并预测该药物可能结合的蛋白，从根本上说，它为药物结合提供了指导意见。这项技术在Wired杂志上被评为“2009年顶级的科学突破。”

在该项目中，加州大学旧金山分校和SeaChange研究小组利用电脑筛查了临床使用的656种药物，以预测哪些可结合在73个目标蛋白(诺华公司安全性测试组中用于检测药物副作用的分子)上。此外，NIBR开发出关于位点对应副作用的统计方法。

这一计算机模型对656种药物识别出1,241个可能的副作用位点，其中348种在诺华公司药物作用的专有数据库中获得确认，另外151种的副作用之前未被识别出（通过诺华公司实验获得证实）。一种合成的雌激素引起胃痛，人们多年来一直不知道原因，而该技术表明，它能有力地结合在COX-1上，后者是非甾体类消炎药（如阿司匹林）的靶蛋白，不良反应包括胃痛、溃疡和出血。

美对药物副作用发出警示

据FDA公布的调查报告披露：随着上市新药数量的急剧增长，药物不良反应事件同样呈快速上升之势。 在2000-2007年间，美国发生的处方药不良反应平均每年导致10.6万人死亡。这一数字，相当于20世纪50年代朝鲜战争与60年代越南战争中阵亡士兵的数量。 如若加上美国国内因吸毒（注射海洛因或吗啡等毒品）所引起的意外死亡人数，美国医学会专家估计美国至少有十几万人死于药害事件。

美国是全球第一大医药市场，目前其医药市场总销售额约占世界医药市场的40%。在上世纪90年代初，美国医药市场曾占国际医药市场60%的份额，但随着世界其他国家和地区医药市场的迅速发展，现美国医药市场在国际市场上的份额已有所下降，但其绝对总值仍在继续上升。据数据显示，全球医药市场到2013年将超过1万亿美元大关。可以肯定，随着层出不穷的新药陆续上市，新的药害事件还将不断出现。那么，美国的药害事件和FDA张榜公布的危险药品名单对其他国家是否有警示作用?那就必须要问：我们是否已陷入过度用药的怪圈，而忽视了药物治疗以外的手段。

药物对儿童副作用明显 专家:能不吃药尽量不吃

国家食药监局日前下发通知，新生儿和1岁以下儿童禁用小儿氨酚烷胺颗粒等三类药，一些儿童感冒药也因此下架。儿童用药安全问题再次引发全社会关注。专家表示，药物对儿童的毒副作用更明显，年龄越小的小孩子用药越要慎重，孩子生病最好要经过医生诊断后再用药，能不吃药尽量不吃药！

Roche抗流感药达菲副作用严重

日本非盈利机构“医药警戒中心”进行的一项研究称，抗流感药物达菲可能导致患者突然出现严重呼吸困难等症状，甚至导致死亡，其副作用比另一种流感治疗药物扎那米韦强烈得多。

达菲（又名奥司他韦）是由瑞士罗氏制药公司研制的抗流感药物，近年来在抗禽流感和甲型HIN1流感时广泛使用。日本和美国的药品安全部门已警告，达菲可能导致精神异常、产生幻觉等多种副作用，甚至造成死亡。

FDA质疑Regeneron公司痛风药物Arcalyst副作用

FDA肯定了Regeneron公司痛风药物Arcalyst预防痛风的作用，但同时也质疑了药物治疗所出现的副作用，称该药所带来的健康益处是否值得其潜在的风险。

"从疗效的角度看，为期16周的治疗是否能够在启动降尿酸治疗期间提供足够长的持续预防时间，这一点非常重要，"该工作人员称。而且，Arcalyst是 一种注射制剂，能够抑制免疫系统，这可能会增加患者体内癌细胞的数量。在临床试验中，接受Arcalyst治疗的患者，有6人出现了恶性肿瘤或可蔓延的癌 细胞，而对照组中则为零。

NIH联手制药公司二次挖掘药物新功能

美国国立卫生研究院（NIH）发布消息，宣布将于辉瑞、阿斯利康和礼来三家著名制药公司合作开展“旧药新用”研究，尝试将这三家制药公司发现的一些对人体无害却也无预期疗效的药物寻找可能的新用途。

药物研发历史中不乏发现一种新药具有意想不到药效的例子。“伟哥”在研发之初本打算用于治疗心绞痛，却意外证明具有改善阳痿的显著效果。萨力多胺（俗称反应停）曾因导致婴儿畸形而广受诟病，却被发现能够治疗麻风病和多发性骨髓瘤。当然，这些新发现都是意外所得。如今，NIH和三家公司打算将这种“偶然”变成“必然”。NIH委托去年新成立的国家先进转化科学中心（NCATS）负责这项合作研究的组织，计划在未来三年里每年投入2000万美元，通过项目申请的方式择优资助对该研究感兴趣的科学家。而三大制药公司则需要提供数十种研发中发现不具有预期疗效的化合物，以及相关研究资料给中标的研究者，以帮助他们尽快寻找这些分子的可能的新功能。

计算机算法有助发现肿瘤标志物

德国德累斯顿工业大学的研究人员日前使用改良过的搜索引擎算法发现了7个肿瘤标志物，这些标志物不但可以帮助医生对患者的病情作出准确诊断，还能帮助研究人员据此开发出新的抗癌药物，在临床上具有重要价值。相关论文发表在最新一期的美国《公共科学图书馆—计算生物学》上[3]。

在不同的研究中所发现的标志物总是各不相同，无法相互印证。德累斯顿工业大学的科学家发现这与搜索引擎在处理大量重复网页和超链接时所遇到问题颇有几分类似。于是他们对谷歌网页排名（PageRank）算法进行了改造，按与胰腺癌的相关性对2万个蛋白质进行了排序，结果从中发现了7个肿瘤标志物。这些生物标志物可以帮助医生对癌症早期的体液或由手术中所获得的活体组织进行检查，以确定患者是否需要接受化疗。