谈谈中药制剂尾料回收的风险控制

牧戎远

年前跟一个同事聊天，聊到原东家对尾料回收问题的处理，以颗粒剂为例尤为突出，中药颗粒在生产过程中产生的尾料较多（甚至某些品种超过30%），尾料不可能丢弃，但回收又没有合理的解释，所以又不敢体现，造成如此尴尬的局面。
        针对此问题，立刻向他推出GMP（2010版）第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
        从法规上来看，回收是被允许的，那么颗粒剂尾料属于允许回收之列吗？我们再来看看GMP第十四章附则——术语的含义，（十八）回收：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。
        从回收的定义上看，颗粒剂尾料属于生产过程中一批符合基本药品质量要求（性状粒度除外）的一部分，因成形问题上的原因才成为尾料被筛分出来，所以应该符合允许回收之列。
        那么，如何对本公司产品的回收进行评估，以决定是否回收呢？（以颗粒剂为例上干货）
         

序号	风险识别	风控措施	可接受程度
1	尾料产生的工序未完成药品成形前的所有加工导致尾料不符合药品的基本质量要求。	对尾料产生的工序进行工艺评价。	已完成药品成形前的所有生产工艺。
2		对尾料进行抽样检测。	应符合该产品相应的质量标准（性状和粒度除外）。
3	尾料贮存条件和期限不满足回收需要导致不能加入下一批次的生产。	规定贮存条件并对贮存期进行验证。	贮存期应超过尾料回收生产周期。（或根据贮存期规定相应的回收生产周期）
4	尾料加入方式不能满足药品生产需求，导致下一批次的产品不符合质量标准。	尾料应在下一批次混合成为均质产品前加入，确保产品均一性并符合质量标准。	工艺验证3批次以上，对产品均一性进行验证且应符合质量标准要求。
5	尾料加入后影响下一批次产品质量的稳定性。	对工艺验证的3批产品进行持续稳定性考察。	药品有效期内质量稳定，无异常趋势。

         
        通过以上评估和风控措施，决定是否可以进行尾料回收，序号1、2、3确保产品的安全性和有效性，序号4确保产品的均一性，序号5确保产品的稳定性，如能满足序号1至3则验证完成后并建议在该产品的工艺规程中规定尾料的加入工序、每批产品加入尾料量的限度、产品有效期以加入尾料的最早批次产品的生产日期来确定。最后完成变更和批准，形成新的工艺规程和完善生产记录后执行。
                      退货产品的回收，除以上评估外，应增加如产品质量是否受损、贮存条件是否变化，回收过程是否增加污染风险的可能等情况。

xuhui758

颗粒剂筛分出来的尾料，你加入下一批次里如不重新制粒同样还是会被筛分出来的，如果加入过多极有可能导致产品粒度不合格。所以筛分出来的尾料回收直接加入下一批再利用有点不合适。退一步想筛分出来的尾料粒度已经不符合要求了-------即不符合质量标准了，你再加入下一批明显是将不好的加入好的当中以次充好严重违反新版GMP要求。

牧戎远

sunshiness 发表于 2018-3-27 21:33
我个人觉得，批号倒不是关键，最多效期短了一个月，但是尾料即使确认符合质量标准，但是在回收后什么时间加 ...

你提的问题也考虑过了，确实会成为主要风险之一。
所以，参加上面的风险评估第4项，加入尾料到另一批的工序，需要确保尾料均匀分散到该批产品中，这样才不会影响该批次的药品均一性。所以应该在总混时加入。
另外，批量和处方应保持与工艺规定不变，辅料用量不受尾料加入的影响（除了润湿剂）。

953897287

hongyu 发表于 2018-5-7 08:50
返工、回收新版都是不可以的！！！

新版哪一条明确规定不允许返工、回收？

牧戎远

wsx 发表于 2018-3-5 15:57
尾料，理论上有无限套用的颗粒存在，如何解决？在稳定性考察完成之前，产品是否允许投放市场？。。。太多的 ...

保险一点的做法就是只回收当月的尾料，这样后面批次的有效期也不会受到影响，也不存在你说的无限套用前面批次颗粒的问题存在。

hhp

感谢分享，学习学习。

冷血无情

新版谈回收 难啊。。。哎。。。

wsx

尾料，理论上有无限套用的颗粒存在，如何解决？在稳定性考察完成之前，产品是否允许投放市场？。。。太多的难题待解决。

syhorchid

谢谢分享

山高人为峰

关键是生产日期及效期的确定是个难题

sunshiness

我个人觉得，批号倒不是关键，最多效期短了一个月，但是尾料即使确认符合质量标准，但是在回收后什么时间加入，制粒时?混合时?整粒时?整体批量，处方是否又发生了变化呢

yyf212

楼主说的这样情况不属于回收范畴，应该按返工处理。

hongyu

返工、回收新版都是不可以的！！！

牧戎远

yyf212 发表于 2018-5-6 21:53
楼主说的这样情况不属于回收范畴，应该按返工处理。

返工是不可以加入到另一批产品里面去的，所以只能是回收。

牧戎远

wsx 发表于 2018-3-5 15:57
尾料，理论上有无限套用的颗粒存在，如何解决？在稳定性考察完成之前，产品是否允许投放市场？。。。太多的 ...

我们回收时规定只能是当月的尾料，每月第一批不会有尾料加入回收，最后一批产生的尾料丢弃处理，所以不存在无限套用的说法。
稳定性考察至少先完成加速试验，完成后才会正式执行该品种的回收程序。

xu290606838

如果尾批批套用的话，有效期如何制定？

jxnu2006

严格来讲就是死循环，你本次回收写上批尾料的生产日期，那你这次回收难道不产生尾料？这个尾料再加到下一批回收，请问下一批的生产日期写什么时候？

牧戎远

jxnu2006 发表于 2018-8-20 08:55
严格来讲就是死循环，你本次回收写上批尾料的生产日期，那你这次回收难道不产生尾料？这个尾料再加到下一批 ...

如果没看明白，建议把评论和回复都看一遍。如果贵公司根本都没想把尾料回收，就忽略这个问题吧 。回收是允许的前提条件下，风险评估可以参考这个，回收如何管理和实施需要各公司自己去把控。

jxnu2006

牧戎远 发表于 2018-8-20 09:02
如果没看明白，建议把评论和回复都看一遍。如果贵公司根本都没想把尾料回收，就忽略这个问题吧 。回收是 ...

你不也没看明白我的话嘛，我问生产日期也是基于最终评估通过后怎么定，因为法规说了你的生产日期必须以最早的尾料为准

牧戎远

jxnu2006 发表于 2018-8-20 09:26
你不也没看明白我的话嘛，我问生产日期也是基于最终评估通过后怎么定，因为法规说了你的生产日期必须以最 ...

GMP是说按最早的生产日期确定有效期。所以本批的生产日期不变，如果有效期是到月，那么只回收当月的尾料，这样有效期也不会受影响，明白了吗？