片剂生产过程中常见问题和处理方法
片剂可定义为用压制或模制的方法制成的含药物的固体制剂，可用稀释剂，也可不用。从19世纪后期开始片剂已经广泛使用并一直深受欢迎，到19世纪末随着压片设备的出现和不断改进，片剂的生产和应用得到了迅速的发展。近十几年来，片剂生产技术与机械设备方面也有较大的发展，如沸腾制粒、全粉末直接压片、半薄膜包衣、新辅料、新工艺等。总之，目前片剂已成为品种多、产量大、用途广，使用和贮运方便，质量稳定的剂型之一，片剂在中国以及其他许多国家的药典所收载的制剂总量中，均占1/3以上，可见应用之广。
1.片剂的特点与分类
1.1片剂的特点
1.1.1片剂的优点
(1)一般情况下片剂的溶出速率及生物利用度较丸剂好;
(2)剂量准确，片剂内药物含量差异较小;
(3)质量稳定，片剂为干燥固体，且某些易氧化变质及潮解的药物可借包衣加以保护，所以光线、空气、水分等对其影响较小;
(4)携带、运输、服用较为方便;
(5)可实现机械化生产，产量大，成本低，卫生标准也容易达到。
1.1.2片剂的缺点
(1)片剂中药物的溶出速率较散剂及胶囊剂慢，其生物利用度稍差些;
(2)儿童和昏迷病人不易吞服;
(3)含挥发性成分的片剂贮存较久时含量下降。
1.2片剂的分类
片剂的分类按给药途径，结合制备与作用分类如下：
1.2.1内服片
其是应用最广泛的一种，在胃肠道内崩解吸收而发挥疗效。
(1)压制片(素片)：指药物与赋形剂混合后，经加工压制而成的片剂，一般不包衣的片剂多属此类，应用最广。如安胃片、参茸片等。
(2)包衣片：指压制片(常称为片芯)外面包有衣膜的片剂，按照包衣物料或作用的不同，可分为糖衣片、薄膜衣片、肠溶衣片等。如牛黄解毒片、银黄片、盐酸黄连素片、呋喃妥因片等。
(3)长效片：指含有延缓崩解物料的药片，能使药物缓慢释放而延长作用。如长效氨茶碱片等。
(4)嚼用片：指在口内嚼碎后下咽的压制片，多用于治疗胃部疾患。如氢氧化铝凝胶片、酵母片等。
1.2.2口含片
其指含于口腔内缓缓溶解的压制片，能对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，用于局部的消炎、消毒等。如四季青喉片、喉炎片、保喉片、麝香酮含片等。口含片比一般内服片大而硬，味道适口。
1.2.3舌下片
其指置于舌下使用的压制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。如硝酸甘油片、喘息定片等。此外，还有一种唇颊片，将药片放在上唇与门齿牙龈一侧之间的高处，通过颊粘膜被吸收，既有速效作用又有长效作用。如硝酸甘油唇颊片。
1.2.4外用片
其指阴道片和专供配制外用溶液用的压制片。前者直接用于阴道，如鱼腥草素外用片治疗慢性子宫颈炎、灭敌刚片治疗妇女滴虫病和滴虫性白带。后者指外用溶液片，将片剂加一定量的缓冲溶液或水溶解后，使成一定浓度的溶液，如供滴眼用的白内停片、供漱口用的复方硼砂漱口片和呋喃西林漱口片、供消毒用的升汞片等。外用溶液片的组成成分必须均为可溶物。
1.2.5其他片(特殊片)
(1)微囊片：指固体或液体药物利用微囊化工艺制成干燥的粉粒后经压制而成的片剂，如牡荆油微囊片等。
(2)泡腾片：指含有泡腾崩解物料的片剂。可供口服或外用。如止泻1号片、滴净沸腾片等。
(3)多层片：指片剂各层含有不同赋形剂组成的颗粒或不同的药物，可以避免复方药物的配伍变化，使药片在体内呈现不同的疗效或兼有速效与长效的作用。如用速效、长效两种颗粒压成的双层复方氨茶碱片。
2片剂生产常见问题和处理方法
2.1片重超差
指片重差异超过药典规定的限度，造成原因分析及解决方法：
(1)颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，导致充填到中模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。解决方法：应将颗粒混匀或筛去过多细粉，控制粒径分布范围。
(2)如有细粉粘附冲头而造成吊冲时，可使片重差异幅度较大。此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，清理干净下冲与中模孔。
(3)颗粒流动性不好，流入中模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限。解决方法：应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。
(4)颗粒分层。解决颗粒分层，减小粒度差。
(5)较小的药片选用较大颗粒的物料。解决方法：选择适当大小的颗粒。
(6)加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。
(7)物料容器内物料存储量差异大，控制在50%以内。
(8)加料器不平衡或未安装到位，造成填料不均。
(9)刮粉板不平或安装不良。解决方法：调平。
(10)带强迫加料器的，强迫加料器拨轮转速与转台转速不匹配。解决方法：调一致。
(11)冲头与中模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、中模。
(12)下冲长短不一，超差，造成充填量不均。解决办法：修差，控制在±5μm以内。
(13)下冲带阻尼的，阻尼螺钉调整的阻尼力不佳。重新调整。
(14)充填轨道磨损或充填机构不稳定。解决方法：更换或稳固。
(15)追求产量，转台转速过快，填充量不足。特别是压大片时，要适当降低转速，以保证充填充足。
(16)压片机震动过大，结构松动，装配不合理或重新装配;压片机设置压力过大，减小压力。
2.2松片
片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，造成原因分析及解决方法：
(1)压力不够。解决方法：增加压力。然而，对于一些特殊用途的大片要求压力较大，其压力要求达到压片机压力上限或者超出压力上限的，需要定制大压力的相应规格的压片机。
(2)受压时间太少、转速快。相应延长受压时间、增加预压、减低转速。
(3)多冲压片机上冲长短不齐。解决方法：调整冲头。
(4)活络冲冲头发生松动。进行紧固。
(5)药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂并充分混匀等方法加以克服。
(6)黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量，改进制粒工艺，多搅拌软材，混均颗粒等方法加以克服。
(7)颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇(50%～60%)，混匀后压片。
(8)药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小则流动性差，可压性差，需重新制粒。
(9)颗粒的流动性差，填入中模孔的颗粒不均匀。
(10)有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。
(11)加料斗中颗粒时多时少。应勤加颗粒，使料斗内保持一定的存量。
2.3裂片
片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂，从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，造成原因分析及解决方法：
(1)压力过大，颗粒受压力增加，膨胀程度亦增加，黏合剂的结合力不能抑制其膨胀，故造成裂片，应减低压力处理。
(2)上冲与模孔不合要求。使用日久的冲模，日渐磨损，导致上冲与模孔吻合不垂直，上冲带有尖锐向内的卷边，压力不匀使片子的部分受压过大，而造成顶裂或模圈走样变形。
(3)压片机转速过快，片剂受压时间过短，使片子突然受压而紧缩，接着又突然发生膨胀而裂片。相应有预压的增加预压时间。
(4)黏合剂选择不当，制粒时黏合剂过少，黏性不足则颗粒干燥后细粉较多，过多时则干颗粒太坚硬，可造成崩解困难，片面麻点，故加入黏合剂要适当;如细粉过多，可筛出少许;颗粒太硬，应返工重新制粒并追加崩解剂。
(5)颗粒不合要求，质地疏松，细粉过多而造成裂片，应通过调整粘合剂的浓度与用量，改进制粒方法加以克服。
(6)颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。
(7)有些结晶型药物未经过充分的粉碎，可将此类药物充分粉碎后制粒。
(8)压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物更容易产生。相应调节温度、湿度系统。
2.4粘冲
压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。造成原因分析及解决方法：
(1)冲头表面损坏或表面光洁度降低，也可能有防锈油或润滑油，新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如因机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。
(2)刻、冲字符设计不合理，相应更换冲头或更改字符设计。
(3)颗粒含水量过多或颗粒干湿不均而造成粘冲，解决办法：控制颗粒水分在2%～3%左右，加强干粒检查。
(4)润滑剂用量不足或选型不当、细粉过多，应适当增加润滑剂用量或更换新润滑剂、除去过多细粉。
(5)原辅料细度差异大，造成混合不均匀或混合时间不当。解决办法：对原辅料进行粉碎、过筛，使其细度达到该品种的质量要求，同时掌握、控制好混合时间。
(6)粘合剂浓度低或因粘合剂质量原因而造成粘合力差，细粉太多(超过10%以上)而粘冲。解决办法：用40目的筛网筛出细粉，重新制粒、干燥、整粒后，全批混合均匀，再压片。
(7)由于原料本身的原因(如具有引湿性)造成粘冲。解决办法：加入一定量的吸收剂(如加入3%的磷酸氢钙)避免粘冲。
(8)环境湿度过大、湿度过高。应降低环境湿度。
(9)操作室温度过高易产生粘冲。应注意降低操作室温度。
2.5崩解延缓
崩解延缓是指片剂不能在规定时限内完成崩解从而影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：
2.5.1片剂孔隙状态的影响
水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有的孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：
L2=Rγcosθ/2η·t
上式即为液体在毛细管中流动的规律。
式中L——液体透入毛细管的距离;
θ——液体与毛细管壁的接触角;
R——毛细管的孔径;
γ——液体的表面张力;
η——液体的黏度;
t——时间。
由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质(水分)透入片剂的4个主要因素是毛细管数量(孔隙率)、毛细管孔径(孔隙径R)、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这4个因素的情况有：
(1)原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。
(2)颗粒的硬度。颗粒(或物料)的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢;反之则崩解较快。
(3)压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水分的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。
(4)润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角 θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显。
同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。
2.5.2其他辅料的影响
(1)淀粉的影响：淀粉能使不溶性或疏水性药物较快崩解，但与水溶性药物作用较差;
(2)黏合剂黏结力强，用量多，能使崩解时限超限;
(3)润滑剂用量多，能使崩解时限超限。
2.5.3片剂贮存条件的影响
片剂经过贮存后，崩解时间往往延长，这主要和环境的温度与湿度有关，亦即片剂缓缓地吸湿，使崩解剂无法发挥其崩解作用，片剂的崩解因此而变得比较迟缓。含糖的片剂贮存温度高或引湿后，明显延长崩解。
2.6花斑与印斑
片剂表面有色泽深浅不同的斑点，造成外观不合格。造成原因分析及解决方法：
(1)因压片时油污由上冲落入颗粒中产生油斑，需清除油污，并在上冲套上橡皮圏防止油污落入。
(2)黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀，均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松，有色片剂可采用适当方法，使着色均匀后制粒，制得的颗粒粗细均匀，松紧适宜，润滑剂应按要求先过细筛，然后与颗粒充分混匀。
(3)复方片剂中原辅料深浅不一，若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑，制粒前应先将原料磨细，颗粒应混匀才能压片，若压片时发现花斑应返工处理。
(4)压过有色品种后清场不彻底而被污染。
2.7其他问题
2.7.1叠片
叠片指两片叠成一片。由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲，此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片。或由于下冲上升位置太低，不能及时将片剂顶出，而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤，解决方法：处理好粘冲与冲头配套问题，改进装冲模的精确性、排除压片机故障。
2.7.2爆冲
冲头爆裂缺角，金属屑可能嵌入片剂中。冲头热处理不当;本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大;以及压制结晶性药物时均可造成爆冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。如果发现爆冲，应立即查找碎片并找出原因加以克服。
2.7.3断冲
冲头断裂或者冲尾细脖处断裂。冲模热处理不当;本身有损伤裂痕未经仔细检查，经不起加压或压片机压力过大;以及超过冲模本身疲劳极限均可造成断冲。应改进冲头热处理方法，加强检查冲模质量，调整压力，注意片剂外观检查。同时，模具使用寿命不能无限制，一般在3000万～5000万片时，就应报废，不能为省钱而不更新，老冲模冲尾容易磨断。上冲断容易打加料器，下冲断容易打下冲轨道。如果出现断冲将损坏加料器或下冲轨道。因此，要经常检查模具并及时更换老模具。
另外，可以在设备上加断冲保护装置，以防万一断冲时能保护加料器和轨道，避免被损坏而造成更大的损失。
3结语
综上所述，在压片过程中，影响产品质量的因素是多方面的。因此，在生产时，不论是生产管理还是质量监控都必须落到实处。尤其是生产操作人员，必须持证上岗，做到“三懂”、“四会”，严格按照产品的工艺规程及岗位技术安全操作规则进行生产，做到及时发现问题、分析问题和解决问题，只有这样，产品的质量才能得到巩固和提高。
补充下关于脆碎度的资料
脆碎度从很早以前就已经订入药典片剂检查项目下，但是它始终未成为片剂的必检项目，我们可以从脆碎度检查法的原理来考察脆碎度检查为何一直未成为片剂质量检查的必检项目，在很早的时候，药厂生产的药片是很多片（比如100片）一起装入玻璃瓶或塑料瓶中，这些药片如果硬度不够，在运输和储存过程中可能会由于振动，导致药片之间、以及药片与瓶子间发生摩擦和碰撞，致使片重减轻，每片的载药量减少，疗效降低。为防止这种情况发生和控制药品质量，药典会特制定脆碎度检查法来控制药品质量，但是可能当方法制定出来之后，发现市场上很多药品都改用单剂量（比如泡罩包装）或稍大量的包装，采用这种包装后，片剂由于片子之间、片子与包装材料之间的摩擦而导致的片重损失已经降到了很低的限度，这样的话，脆碎度检查应该说就没有多大的意义了。因此，脆碎度检查一直未能成为片剂的必检项目。
分散片这种剂型的特点就是崩解要快，能快速释放出药物。基于这种特点，分散片设置了分散均匀性检查项目，要求其在三分钟内崩解完全，并要求分散均匀性良好，其崩解后的溶液能够通过孔径为710微米的分样筛。为达到这一要求，在压片时，必然调节压片压力比普通剂型的片剂的压力稍低，必然导致其硬度比普通剂型的片剂的硬度要小一些，一般来说，这样压出来的片剂放入脆碎度仪中检查时，其失重肯定会大于1％，因此，做分散片项目尽量避免做脆碎度检查，比如不要采用大剂量包装（如将50或者100片装入同一包装容器中）。
脆碎度这个检查项目还未成为片剂质量控制的必检项目，因此我们可以要求不对分散片进行脆碎度检查，在避免了检查脆碎度检查的可能因素后，我们在整理报批材料的时候，在10号材料中，应写出不将其订入质量标准草案的原因，然后可以列举三批质量研究用样品已经检查了脆碎度，并将检查记录入10号资料中，减重尽量大一些，尽量大于普通剂型的片剂，这样才会接近实际。然后在11号材料质量标准草案的起草说明中，“其他，应符合制剂通则片剂项下的有关的各项规定”中的“其他”的解释不要包含脆碎度检查。在12号材料样品的检验报告书中不要列出脆碎度检查项，这样药检所符合标准时才不会对你的样品进行脆碎度检查。
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发表于 2018-4-16 15:32:55
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