【中然杯】制药用水的法规变革是制药行业节能减排的利器

蒲公英

【作者简介】张功臣，制药行业专家，制药用水系统“疑难杂症”资深诊断分析师，资深GMP合规性及工程设计咨询专家。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。主持编写并出版了《制药用水系统》、《Pharmaceutical Water Systems》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍；在生物单抗、蛋白类药物、重组人胰岛素、胰岛素类似物、人用疫苗、兽用疫苗、血液制品、无菌制剂和制药用水系统等方面有着非常丰富的经验，组织设计与实践过上千个高端无菌制剂与生物制品企业的制药用水项目。

【前言】

水是维持人体生命的重要元素，它是人体体液的主要组成部分，也是构成细胞、组织液、血浆与器官的重要物质。2006年底，中国卫生部会同各有关部门完成了对1985年版《生活饮用水卫生标准》的修订工作，并正式颁布了新版《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006），规定自2007年7月1日起生效。由于中国地域广阔，各地具体情况不同，从2012年7月1日起，《生活饮用水卫生标准》将在全国强制实施，饮用水监测指标将从1985年版的35项提高到2006年版的106项。

生活饮用水卫生标准是从保护人群身体健康和保证人类生活质量出发，对饮用水中与人群健康的各种因素（物理、化学和生物），以法律形式作的量值规定，以及为实现量值所作的有关行为规范的规定，经国家有关部门批准，以一定形式发布的法定卫生标准。生活饮用水卫生标准包括法定的量的限值与法定的行为规范两大部分，其中，法定的量的限值指为保证生活饮用水中各种有害因素不影响人群健康和生活质量的法定的量的限值；法定的行为规范指为保证生活饮用水各项指标达到法定量的限值，对集中式供水单位生产的各个环节的法定行为规范。

【科学认知制药用水】

制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤过程、清洗过程和消毒过程等。因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分。

制药用水指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。很多人把制药用水片面的理解为药典项下的纯化水与注射用水两种水，实际上这种片面的认知将带来一系列的行业发展方向问题。实际上，制药用水是一系列类型水的总称，它包含那些被收录到药典的药典水，但这远远不够。

认知，是看上去最漫不经心、无伤大雅，但却是最致命的一种伤害形式，它就如中国制药用水系统的慢性病一样，不断地伤害健康的制药用水系统，而当提出这些认知观点时，往往还会迎来很多人的强烈阻击与反对，因为每个人站的立场不一样，所以，对新的认知思考后得到的反应也不一样。

比较科学的制药用水分类方法为：

（1）饮用水，它属于国家层面的强制标准；

（2）非药典水，它属于企业或集体层面的质量标准，例如工业园区；

（3）药典水，它属于药典层面的质量标准。

制药用水系统，很可能是全行业同仁们认为最为健康的一个制药生产配套系统，如下一些观点是我个人总结的中国制药用水行业普遍存在的认知误区，或许会给你带来一些不一样的思考：

（1）误以为制药用水＝药典水，误以为制药用水＝纯化水＋注射用水，不清楚非药典水也属于制药用水。例如，因为中国药典规定“注射用水为纯化水经蒸馏所得的水”，导致绝大多数企业都采用了纯化水＋注射用水的耗能设计模式（实际上，中国GMP根本没有规定无菌与生物制品车间必须有纯化水系统）；而欧美药典规定，制备注射用水的原水为饮用水，因此，更多的无菌与生物制品企业采用的是饮用水＋注射用水或者非药典水＋注射用水的节能设计模式；

（2）误以为饮用水＝自来水，误以为纯化水＝药典原料纯化水，误以为注射用水＝药典原料注射用水，实际上，饮用水、纯化水与注射用水是三大类不同质量属性的制药用水，每一类都可以分为多个品种（例如被美国药典收录的注射用水就包含原料注射用水、灭菌注射用水与抑菌注射用水三种）。不清楚制药用水分为原料水与产品水；例如：（1）自来水是一种可以管道直供的原料饮用水；（2）在欧美，产品水用于制药工艺过程是非常习以为常的事情，制药企业可以从外面买到包装好的产品纯化水，直接用于药品生产环节；而在中国，基本没有人去研究或使用，因为中国药典除了灭菌注射用水外，根本没有其他可被利用的药典产品水；

（3）理论上来说，桶装饮用水是一种产品制药用水，用于药品生产是完全符合GMP要求的，只是在中国，大家好像都不敢用，即使用了也不敢说，总以为必须要用纯化水。

（3）不清楚“批处理＋有效时间内使用”的方式也是制药用水的科学实现形式，例如，在12h内使用掉4度储存的注射用水的做法，本身也是制药用水范畴（备注：具体是8h、12h、16h还是24h，甚至72h，企业自行需要进行验证，GMP没有强制规定过，唯一的评价标准是始终符合药典注射用水项下质量要求）；

（4）误以为温度与电导率、TOC一样，是药典水的核心质量属性，而没有将温度与工艺应用需求相结合，错误的认为纯化水就必须是常温设计，注射用水就必须是高温设计，没有过多去思考是否可以设计为高温纯化水、低温注射用水或常温注射用水。实际上，低温注射用水系统在血制品工艺中大有用途，常温注射用水系统在生物制品项目中大有用武之地，而高温纯化水在日化企业也是广泛应用的（虽然日化行业并不需要强制按药典纯化水执行，但企业往往都会参考药典纯化水标准）。

（5）误以为“国产自来水”＝中国的饮用水，少数企业将“国产自来水”直接用于制药工艺过程，实际上，这是严重违反GMP的事情，因为中国《药品生产质量管理规范》（2010版）第99条规定：药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。下表为一个关于企业饮用水来源的统计数据，本次问卷调查通过邮箱、微信、电话等渠道共收到有效问卷400多份，一共涵盖制药企业超过300多家，调查表明，中国有81.3％的制药企业采用自来水厂直供水用作制药用水的原水。为何将“中国的自来水”直接用于药品生产有风险，本文后半部分【饮用水与自来水】中将详细介绍。

（6）误以为注射用水只能用多效蒸馏水机，而不清楚热压式蒸馏水机也是蒸馏法，更不清楚热压式蒸馏水机可以常温出水或高温出水。当然，因为中国药典不允许纯化法制备注射用水，这方面的行业信息也就相对认知的较少一些了，但实际上，一个良好设计的RO与EDI组合的系统，就能制备出质量稳定的注射用水，而很多的企业误以为必须采用超滤才是标准设计，增加超滤当然更好，但它真的是必须选择吗？

（7）误以为纯化水必须采用巴式消毒，误以为注射用水必须采用过热水或纯蒸汽消毒，而忽略了制药用水系统最安全、最节能的消毒方式是常温臭氧消毒（无论纯化水还是注射用水），这种方式是有效避免高温红锈的唯一途径。

（8）误以为注射用水的微生物控制手段必须为无菌操作，而忽略了注射用水不是无菌水，错误的将中国药典规定的湿热灭菌法强行复制到注射用水的消毒过程，而且还在讨论是否需要对注射用水罐体进行温度分布测试，实际上，注射用水仅仅需要的是控制微生物负荷，它不是“无菌原料药”，严格意义上来说，长时间70度高温循环的注射用水系统是不可能存在微生物污染的，所谓的取样菌落数均是取样偏差带来的假象罢了，即使1年不进行过热水灭菌，你的注射用水系统在微生物方面的风险也是非常安全的，而理论上的所谓嗜热菌根本不会存在你的注射用水系统中，因为它仅仅可能存在于那些火山喷发的地方而已。

（9）误以为欧美来的验证模版都是万能的，例如，美国药典规定“制备注射用水的原水为饮用水”，中国药典规定“制备注射用水的原水为纯化水”，而我们的绝大多数制药企业根本不敢去挑战“注射用水PQ第三阶段为一年，用于判断季节变化带来的水质波动影响”这句话是否有问题？纯化水是药典明文规定的药典水，季节变化对纯化水能产生什么影响？我们的制药企业花费大量的人力物力去满足所谓的“验证条款”，其意义何在？

（10）误以为我国自主研发的所谓“产量大”、“体积庞大”、“钢材使用多”等各种形式的多效蒸馏水机是能够走出国门的高科技产品，而最终的结局是整个行业被所谓的“性价比高”的低技术含量的多效蒸馏水机所覆盖，而制药企业在决策时却始终很难逃出“又便宜又好”的采购心理怪圈，殊不知欧美在研发多效蒸馏水机时的出发点是如何有效降低饮用水变为注射用水的内毒素含量水平（3log、4log甚至更高），而我国采用纯化水作为制备注射用水的原水，准入门槛之低，让任何一个懂机加工的企业都敢于去生产注射剂最重要的原料－注射用水。当这类产品开始接触并走入欧美市场后，发现采用饮用水作为原水时根本无法制备符合药典的注射用水。另外，我们还花了大量时间在讨论如何让多效蒸馏水机与纯蒸汽发生器的缓冲罐进行所谓的“巴氏消毒”，因为我们纠结在它必须是纯化水储罐，要确保其中的水必须是纯化水，殊不知，我们的质量评价标准已经失去了它本应有的力量，一个工作温度达到150摄氏度的设备，区区微生物污染又有何仿，更何处饮用水与纯化水的微生物限度都是100CFU/ml？这主要是因为我们国家要求纯化水是注射用水的制备原水。注射用水的原水质量高要求到底是好事还是坏事，我觉得需要全行业一起思考一下。

（11）误以为药典水的指标越多，质量越稳定，殊不知在提倡PAT（过程分析技术）的时代，这个观点是非常落伍的。中国药典原料纯化水需要检测10项、欧盟为3项（电导率、总有机炭与微生物限度），美国为2项（电导率与总有机炭为强制项，微生物限度为大于1000条款的观察项）；中国药典原料注射用水需要检测11项、欧盟为4项（电导率、总有机炭、内毒素与微生物限度），美国为3项（电导率、总有机炭与内毒素为强制项，微生物限度为大于1000条款的观察项），以美国药典为例，只有有了PAT技术或快速分析技术（在线电导、在线TOC、在线微生物检测、快速内毒素检测），就会毫不犹豫的取消那些无法实时监控且无法准确定量的离线常规分析法，因为这种方法属于过时的且劳命伤财，并没有太大的经济价值与质量价值。虽然这个误区会涉及到药典层面的修正，但这个认知越早被清醒的认识到，制药行业能越早实现从标准层面的思想变革，这才是真正的节能减排措施。

（12）误以为安装上去在线电导后，最安全的方法是温度补偿模式且进行平行离线比对，总担心在线电导率数值不准，总希望看到的那个电导率数值越低越好。实际上，这才是所有制药质量人员应该反思的，俗话说，用人不疑疑人不用，更何况在线电导率仪器比人靠谱多了，连中国药典都明文规定“电导池常数必须在仪器规定数值的±2%范围内......，水的电导率采用温度修正的计算方法所得数值误差较大，因此电导率测定法需采用非温度补偿模式，温度测量的精确度应在±2℃以内”，为什么我们还要求设置温度补偿模式，难道看到0.8us/cm(75度)这个数值就比0.3us/cm(25度)危险吗？殊不知没有一个电导率供应商能将0.8us/cm(75摄氏度)真实的转化为那个25摄氏度下的正确数值，如果我说企业逼着供应商造假，其实也不为过。另外一个问题是，在线电导率数值合格的情况下，为什么我们还需要人为离线比对这个Loop回水取样点的数值？殊不知当空气中的二氧化碳融入后，常温纯化水测出来的电导率值超过1.3us/cm你是否又惊出一身冷汗？而实际上离线取样时，超过2.1us/cm(25度)才不合格（当然，这个事情只会发生在那些按照FDA标准去检测的系统，在中国药典的纯化水系统根本不会发生，因为中国药典纯化水电导率限度为异常宽松的5.1us/cm@25摄氏度，每个人都非常愉悦的说电导率合格了，而从未经历过这样一个心跳之旅），至于注射用水系统，更不会碰到，因为高温下二氧化碳无法融入，所以，即使是离线比对电导率值，大家也都非常开心的说没有超标。（你有想过未来可能能实现大规模节能减排的常温注射用水系统吗，你的认知误区如何来实现对它的质量把控？）

（13）电抛的“铸造316L”是真实存在的吗？CF8/CF3M/304/316L你认知它们吗，你知道316L根本不存在铸造这个加工工艺吗？在欧美，注射用水/无菌制剂/生物工艺系统通常为高温或反复高温灭菌状态，欧美企业绝对不允许也不会出现使用铸式奥氏体不锈钢于上述系统，这是欧美制药行业的最基本GMP质量把控原则，是对高温不锈钢系统本质认知后表现出的“材料耐腐蚀”与“对注射用水的敬畏”，它应该是制药行业最基本的责任与担当。而在我国，先天基因缺陷的注射用水或生物工艺系统普遍存在，这种质量管控的缺失决不是某个人的原因，它是整个行业快速膨胀中的不良现象，的确值得全行业反思。什么叫耐腐蚀？值得我们去科学认知。让我们重新回顾一下GMP的条款要求：第七十七条 生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。

（14）严谨的定义上，符合药典的纯化水机是从饮用水为原水开始的，而我国因为没有饮用水，“纯化水机”必须分为预处理部分与纯化部分两个工段，预处理工段的目的是将不符合饮用水标准的自来水净化成达到或超过《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006）的制药用水，纯化工段的目的是以饮用水及高于饮用水标准的制药用水作为原水，并采用膜过滤、离子交换、电去离子（EDI）、蒸馏等合适的单元操作或组合来制备纯化水。因此，在我国，因为大部分原水不符合饮用水标准，典型的纯化水机包含了预处理机组和纯化机组。在国外，原水可能就是饮用水，纯化水机特指RO/RO、RO/EDI、RO/RO/EDI等机组。而它带来的后遗症就是我国将预处理部分也纳入了严格的验证管理，这或许也是需要节能减排的一个地方。

本文较长，后面内容更精彩，有数据有依据，请关注续篇：制药用水的法规变革是制药行业节能减排的利器（2）

zhaosc8326

好好学习   

鹤城

生活饮用水标准从1985升级到2006，不知道给企业增加多少成本。据我所知，某企业因为采用地下水作为水源。地下水水质本身性质比较稳定，某企业所处的环境，地下水铁和锰这两项指标比较高。为了达到2006标准，公司花费200多万改造水处理系统，就是要降低原水中铁和锰的含量。

不过，话说回来。因为处理原水中的铁和锰成本高。倒逼企业大力推广节水措施，降低水资源用量，提高水资源利用率。

另一方面，106项全项目检测。一般检测机构做不了，到时成全了某些跨国检测机构。

syhorchid

变革，是一种趋势。