使用前灭菌后除菌过滤器完整性检测：测还是不测，你经历了吗

菜菜宝贝

各位，请问大家关于除菌滤芯使用前的完整性检测是否受到了挑战？对于在使用前灭菌后进行完整性检测的问题，有厂家做出过相应更改吗？

以下是网查的各国法规对于滤芯完整性检测的规定，请指正参考。
其中欧盟、WHO GMP 、PIC/S（同欧盟）对于使用前灭菌后检测做了规定。
高温可能导致过滤器变形，而生产后检测可能因粒子堵塞孔径，造成完整性合格的假象；而灭菌后检测，需要增加在线系统，引入的水、气体等需要保证无菌性，设计复杂且新增风险大。且我们产品滤芯一次性使用、冗余过滤、使用前后完整性检测、采用的PALL或者密理博有品牌保障的滤芯，所以基于风险评估，我们仍选择了使用前灭菌前进行完整性检测。

但是现在欧盟、WHO检查已经开始提及这方面的问题……请问各位对此有何看法或经验？谢谢

以下是网查的各国法规对于滤芯完整性检测的规定，供参考。其中欧盟、WHO GMP 、PIC/S（同欧盟）对于使用前灭菌后检测做了规定。
针对这方面咨询过PALL这边，他们这边也是反馈了欧盟使用前灭菌后有检测要求，并且反馈已有过客户改造过，但是设计很复杂。且为了保证水的无菌性也需要加除菌滤芯，此滤芯的灭菌也同样存在如产品滤芯灭菌后检测的问题，只能说相对产品滤芯来说风险低。

国家

具体法规内容

中国

2010版附录1 无菌药品 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：

除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

法规解读：使用后必须要进行完整性测试，但使用前没有要求。

欧盟

2008 EU GMP: The integrity of the sterilized filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test.

在使用前应采用合适的方法，如起泡点法、扩散流法或保压法，对已灭菌过滤器的完整性进行确认，在使用之后立即进行再次确认。

法规解读：欧盟GMP，对灭菌后的除菌过滤器，在使用前进行完整性测试，并在使用后立即进行完整性测试。

FDA

Integrity testing of the filter（s） can be performed prior to processing and should be routinely performed post-use.

法规解读：使用后必须要进行完整性测试，但使用前没有强制要求。

PDA

TR26 Sterilization Flitration Liquids

Integrity tests can be performed prior to sterilization and, preferably, after sterilization. A presterilization test will confirm that an integral filter of the proper pore size has been installed. An integrity test after sterilization will provide the same information as a presterilization test, and check whether the filter was damaged during sterilization. If an integrity test is performed post-sterilization, steps must be taken to ensure that the downstream side of the system remains sterile. An upstream integrity test can be used when downstream aseptic conditions must be maintained. Assurance of microbial retention throughout critical fluid filtration must be confirmed by a post-filtration physical test. 过滤前的完整性测试模拟在细菌截留研究中使用的测试条件,并且测试值与从这些研究中获取的完整性测试数据相关。可在灭菌前进行完整性测试,但最好在灭菌之后进行。灭菌前的测试证明已经正确地将一个孔径适当的、完整的过滤器安装在外罩上。灭菌后的完整性测试不但能提供相同的信息,而且进一步地表明过滤器是否在灭菌过程中受到损坏。应采取措施确保在进行灭菌后的完整性测试时保持系统下游无菌。

法规解读：除菌滤芯，应在使用前和使用后对滤器进行完整性测试。过滤器使用前的完整性测试可在灭菌前进行，更加推荐灭菌后进行。

WHO

Annex 6WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products  P277

The integrity of the sterilized filter should be verified before use and should be confirmed immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow or pressure hold test.

法规解读：对灭菌后的除菌过滤器，在使用前进行完整性测试，并在使用后立即进行完整性测试。

补充内容 (2019-11-20 09:08):
补充下：欧盟关于使用前灭菌后的检测要求仅为建议草案：欧盟附录1 无菌药品生产（征求意见稿）中，描述如下：
Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products (Consultation Document)：
The integrity of the sterilized filter assembly should be verified by testing before use，in case of damage and loss of integrity caused by processing, and should be verified by on line testing immediately after use by an appropriate method such as a bubble point, diffusive flow, water intrusion or pressure hold test. It is recognised that for small batch sizes, this may not be possible; in these cases an alternative approach may be taken as long as a formal risk assessment has been performed and compliance is achieved. There should be written integrity test methods, including acceptance criteria, and failure investigation procedures and justified conditions under which the filter integrity test can be repeated. Results of the integrity tests (including failed and repeated tests) should be included in the batch record.
应在使用前对灭菌后过滤器装配的完整性通过测试进行确证,以防因处理而造成损坏或丧失完整性,并应在使用后立即采用适当的方法通过在线测试,如起泡点、扩散流、水侵入或压力保持测试进行确证。批量较小时这可能是不可能的;在这种情况下,只要进行了正式的风险评估并实现合规,就可采取另一种方法。应当有书面完整性测试方法,包括可接受标准以及失败调查规程和可以重复过滤器完整性测试的合理条件。完整性测试(包括失败的和重复的测试)的结果应当包括在批记录中。

yuansoul

菜菜宝贝 发表于 2019-9-16 16:11
感觉做的可以了，结果还是受到挑战了……咨询过滤芯厂家，整个行业内目前还是像我们这样操作的，但是他们 ...

在位测试 是 基础要求

这个 没什么 讨论的

山顶洞人

来个保安过滤器。话说，你们事后不测了？

菜菜宝贝

山顶洞人 发表于 2019-9-16 15:57
来个保安过滤器。话说，你们事后不测了？

测，生产前、后冗余的两级滤芯全测

yuansoul

菜菜宝贝 发表于 2019-9-16 15:59
测，生产前、后冗余的两级滤芯全测

那还讨论啥

菜菜宝贝

yuansoul 发表于 2019-9-16 16:06
那还讨论啥

感觉做的可以了，结果还是受到挑战了……咨询过滤芯厂家，整个行业内目前还是像我们这样操作的，但是他们已经有客户因为检查问题，新增了在线完整性检测系统，就是极其复杂……

botxty

我觉得以上很多朋友可能没明白你提的意思。

你想问的是，使用前的过滤器是应该在灭菌前做完整性还是灭菌后做完整性吧？

一些经历供参考：
1.经历过国内的GMP认证，灭菌前做完整性测试，使用后做第二个过滤器完整性（不合格再做第一个）
2.经历过FDA和欧盟的认证，提出来是要在灭菌后做完整性测试，我们用的是森松的配液系统，可以在线测试（有RISK）。另外，欧盟确实比较抠法规，我们是0.45+2个0.22过滤到储液罐然后和灌装缓冲罐无菌对接，但是欧盟要求必须在灌装前再接一个除菌过滤，所以最后还是加了一个。
综上，我认为你们根据你们过那一套体系来决定吧。。。

imqk

国内多少企业条件下如何做到灭菌后生产前完整性测试啊，一般是使用后对主过滤器进行完整测试，不合格，对冗余过滤器进行测试。

ffancyb

botxty 发表于 2019-9-16 16:38
我觉得以上很多朋友可能没明白你提的意思。

你想问的是，使用前的过滤器是应该在灭菌前做完整性还是灭菌 ...

国内确实没有明说，但是国外一般的要求就是灭菌后和使用后做，对于滤芯来说，其实灭菌对滤芯的损害是最大的，所以我觉得灭菌后做的必要的，至于你说的引入风险的问题，在自控系统下，如果你的滤芯是完好的，基本上是没有风险的，当然，如果完整性测试失败，也就无所谓风险了，推到重来。

ffancyb

菜菜宝贝 发表于 2019-9-16 16:11
感觉做的可以了，结果还是受到挑战了……咨询过滤芯厂家，整个行业内目前还是像我们这样操作的，但是他们 ...

国内确实没有明说，但是国外一般的要求就是灭菌后和使用后做，对于滤芯来说，其实灭菌对滤芯的损害是最大的，所以我觉得灭菌后做的必要的，至于你说的引入风险的问题，在自控系统下，如果你的滤芯是完好的，基本上是没有风险的，当然，如果完整性测试失败，也就无所谓风险了，推到重来。

菜菜宝贝

botxty 发表于 2019-9-16 16:38
我觉得以上很多朋友可能没明白你提的意思。

你想问的是，使用前的过滤器是应该在灭菌前做完整性还是灭菌 ...

嗯嗯，对头，就是想问这个，我表述的那么有歧义么
1、嗯嗯 国内和FDA都没要求使用前灭菌后，我们也坚持着两级冗余过滤的除菌滤芯使用前后都测完整性
2、现在欧盟和WHO都开始抠使用前灭菌后测试的法规问题……我们也是觉得按照灭菌后在线测，太麻烦风险好大，但是我们最近过检查就被这个问题挑战了，现在还没最终给答复
3、森松有做这种在线完整性检测系统？你们是什么时候找森松做的？复杂吗？使用方便吗？

菜菜宝贝

ffancyb 发表于 2019-9-16 17:57
国内确实没有明说，但是国外一般的要求就是灭菌后和使用后做，对于滤芯来说，其实灭菌对滤芯的损害是最大 ...

嗯嗯，认同，能使用前灭菌后检测不错，但是问题是现在整个行业内增加这个在线检测系统的问题
1、我说的风险主要指用于测试的水源、气源以及整个测试过程中的无菌性保持
2、测试后是否能完整吹干，会不会影响药液含量
3、如果能完美解决以上两个问题，这个系统设计会不会很复杂？便于增加？
4、如果已经通过检查的线新增在线检测设备，是不是要提变更，或者增加验证等？

菜菜宝贝

imqk 发表于 2019-9-16 17:48
国内多少企业条件下如何做到灭菌后生产前完整性测试啊，一般是使用后对主过滤器进行完整测试，不合格，对冗 ...

嗯嗯，就是想问问有多少药企做到了，目前这方面了解的少，感觉就目前行业来说基本还都是使用前灭菌前和使用后进行的检测……
欧盟和WHO现在这么抠法规，不知道以后过欧盟的是不是必须得在线检测了

阳光/mg男孩

灭菌后测，使用后测，但是使用后测采取的是在线完整性测试。但是不固定，如果滤芯拆下来灭菌的话，那就离线测。如果那天滤芯不拆下来，就采取在线监测。我们最终灭菌的产品。

菜菜宝贝

阳光/mg男孩 发表于 2019-9-17 08:39
灭菌后测，使用后测，但是使用后测采取的是在线完整性测试。但是不固定，如果滤芯拆下来灭菌的话，那就离线 ...

请问你们在线检测系统是装的哪家的？操作、设计等复杂不？在线测引入无菌风险大不？

菜菜宝贝

yuansoul 发表于 2019-9-16 16:14
在位测试 是 基础要求

这个 没什么 讨论的

额，我还特意咨询了下P、M几个滤芯厂家，一般还都是离线完整性检测呢（冻干机的在在线检测的除外），他们有设计过在线完整性测试系统的先例了，但是很复杂……
主要就是想咨询下两点哦：
1、冗余的两个除菌滤芯使用前、后测，但是使用前在灭菌前还是灭菌后检测？
现在过国内和FDA没问题，欧盟和WHO已经开始挑战使用前灭菌后检测了，不知道这个以后是大方向了呢，还是仅仅是欧盟、WHO市场的需要严格注意呢？
2、如果现在的配液系统新增在线完整性检测系统，是否有成熟的方案了呢？就是想问问有没有好的推荐呢
1）设计简单、易操作 2）无菌保障高、检测的气源、水源及整个系统能够保证除菌滤芯的完整性 3）使用后吹干有保证，不影响药液含量
就是想咨询下有没有好的推荐

yuansoul

菜菜宝贝 发表于 2019-9-17 09:05
额，我还特意咨询了下P、M几个滤芯厂家，一般还都是离线完整性检测呢（冻干机的在在线检测的除外），他们 ...

你咨询的是 正版 厂家么？

yuansoul

菜菜宝贝 发表于 2019-9-17 09:05
额，我还特意咨询了下P、M几个滤芯厂家，一般还都是离线完整性检测呢（冻干机的在在线检测的除外），他们 ...

主要就是想咨询下两点哦：
1、冗余的两个除菌滤芯使用前、后测，但是使用前在灭菌前还是灭菌后检测？答：完整性测试包括了安装后的壳、膜整体测试要点。使用后测试就可以了。使用前测试无非是降低产品报废率。有钱的都不做前测试。科学的说，应该是 每过滤 10分钟，再测一次完整性，根据测试结果做SPC控制图。


现在过国内和FDA没问题，欧盟和WHO已经开始挑战使用前灭菌后检测了，
答：这是个骗子咨询公司



不知道这个以后是大方向了呢，还是仅仅是欧盟、WHO市场的需要严格注意呢？
答：平时会两门外语很重要。


2、如果现在的配液系统新增在线完整性检测系统，是否有成熟的方案了呢？就是想问问有没有好的推荐呢
答：越贵越好

1）设计简单、易操作 2）无菌保障高、检测的气源、水源及整个系统能够保证除菌滤芯的完整性 3）使用后吹干有保证，不影响药液含量
就是想咨询下有没有好的推荐



答：钱到位了就行了

ffancyb

菜菜宝贝 发表于 2019-9-17 09:05
额，我还特意咨询了下P、M几个滤芯厂家，一般还都是离线完整性检测呢（冻干机的在在线检测的除外），他们 ...

我想知道的是你所谓的离线完整性测试是指的什么？是将滤芯拆下来，拿一边去连接完整性测试仪或者是其他手段做？还是滤芯安装在管道上，手工连接滤芯上游和完整性测试仪，进行完整性测试？

ffancyb

菜菜宝贝 发表于 2019-9-17 08:17
嗯嗯，认同，能使用前灭菌后检测不错，但是问题是现在整个行业内增加这个在线检测系统的问题
1、我说的 ...

1.你的水源、气源以及整个过程都是从滤芯的上游非无菌区进入的，如果滤芯是完好的，对下游是没有影响的。
2.测试后当然也需要吹干，但是滤芯肯定是潮湿的状态，至于影不影响含量，需要你用验证来确认。
3.这个也不算太复杂，国内大的设备厂家基本都可以做。
4.变更当然是必须的，至于是不是需要验证，那就看你的评估情况了。