给我大佬，关于清洁验证请教一下

阳光/mg男孩

公司产品是注射剂，38kg原料投入3700L水中溶解。请问10ppm计算公式是10ppm×38kg，还是10ppm×3700L。一个是只算原料，一个是原料加水。请问选择哪一个？是选择只算原料的，还是选择原料加水的？

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krishnayuto

10ppm×3700L， MBS是minimum batch size of the next product，batch size肯定就是批量

阳光/mg男孩

krishnayuto 发表于 2019-09-24 17:58
10ppm×3700L， MBS是minimum batch size of the next product，batch size肯定就是批量

谢谢。是我理解有问题。应该要计算水。

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妙手药王

阳光/mg男孩 发表于 2019-9-24 18:32
谢谢。是我理解有问题。应该要计算水。

检测冲洗水还是擦拭表面？

JL052

10ppm*(3700L+38Kg)

xiaotaotao95

不是把水转化为质量，然后两个质量相加？

tpqzerking01

跟楼主遇到同样问题，最近也在起草清洁验证方案，做PV。
我的看法跟大家差不多，这里涉及到DS和DP的区别。
PDA TR49 Page91 附录15 残留计算中，提到了两点：
1 制剂的残留计算，如果对于最终灌装的产品，MBS就是next size of drug product ，也就是你制剂的产品的批量。3700L
2 如果是原料药，虽然MBS都是一样的定义，即Minum  batch size of the next product，但是注意，在计算原料药的MBS时，
使用的是 MBS of the following drug active ，所以应该用38Kg。

阳光/mg男孩

tpqzerking01 发表于 2019-09-25 08:56
跟楼主遇到同样问题，最近也在起草清洁验证方案，做PV。
我的看法跟大家差不多，这里涉及到DS和DP的区别。
PDA TR49 Page91 附录15 残留计算中，提到了两点：
1 制剂的残留计算，如果对于最终灌装的产品，MBS就是next size of drug product ，也就是你制剂的产品的批量。3700L
2 如果是原料药，虽然MBS都是一样的定义，即Minum  batch size of the next product，但是注意，在计算原料药的MBS时，
使用的是 MBS of the following drug active ，所以应该用38Kg。

谢谢。非常感谢。

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阳光/mg男孩

JL052 发表于 2019-09-25 08:33
10ppm*(3700L+38Kg)

谢谢。感谢

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JL052

tpqzerking01 发表于 2019-9-25 08:56
跟楼主遇到同样问题，最近也在起草清洁验证方案，做PV。
我的看法跟大家差不多，这里涉及到DS和DP的区别。 ...

对的，楼主说的前提是 注射剂/制剂类的
活性成分+水 是原液溶液（产品）
因此应按 例1 计算

tpqzerking01

JL052 发表于 2019-9-25 16:29
对的，楼主说的前提是 注射剂/制剂类的
活性成分+水 是原液溶液（产品）
因此应按 例1 计算

再问老师，我们是生物制品，按照PDA TR49，在原液纯化计算出来的设备链设备
擦拭样品为0.37ppm，淋洗样品为0.073ppm。
这是不是有点严？
PDA TR49说了，原液上游TOC一般为5-10ppm，原液下游为1-2ppm，
我可以直接引用，选择1-2ppm作为我的标准吗？

tpqzerking01

阳光/mg男孩 发表于 2019-9-25 12:24
谢谢。非常感谢。

再问楼主，我们是生物制品，按照PDA TR49，在原液纯化计算出来的设备链设备
擦拭样品为0.37ppm，淋洗样品为0.073ppm。
这是不是有点严？
PDA TR49说了，原液上游TOC一般为5-10ppm，原液下游为1-2ppm，
我可以直接引用，选择1-2ppm作为我的标准吗？

JL052

tpqzerking01 发表于 2019-9-25 16:37
再问老师，我们是生物制品，按照PDA TR49，在原液纯化计算出来的设备链设备
擦拭样品为0.37ppm，淋洗样 ...

你们的产品是 蛋白 多肽类 生物制品吗？

tpqzerking01

JL052 发表于 2019-9-25 16:41
你们的产品是 蛋白 多肽类 生物制品吗？

是的，大分子蛋白，抗体，降解后就是多肽、氨基酸小分子片段

JL052

tpqzerking01 发表于 2019-9-25 18:45
是的，大分子蛋白，抗体，降解后就是多肽、氨基酸小分子片段

这个要根据产品特性来评估的。
通常，你要拿出依据来，才能选择更宽的限度。指南不足够。
严格的限度是检查员喜欢的，但实际上生产企业要付出更多的成本

tpqzerking01

JL052 发表于 2019-9-26 08:32
这个要根据产品特性来评估的。
通常，你要拿出依据来，才能选择更宽的限度。指南不足够。
严格的限度是 ...

好的，谢谢老师。我们目前有4个产品，每次更换产品的时候，都做清洁确认，擦拭取样和淋洗样品的结果都小于1ppm，是否可以提供补充说明予以证明。
另外，再问一个问题，我们是细胞培养到纯化再到获得原液和制剂灌装，最终灌装前最低的灌装体积为30L，抗体蛋白含量是25mg/ml，那么纯化工段的清洁验证的产品批量，我是按照30L（30kg来算，绝大部分是水，所以采用水的密度），还是按照30L×蛋白含量（25mg/ml）来计算。
PDA TR49 里面提到了如何计算批量的方法，见：
MBS: Minimum Batch Size of next drug product made in the same equipment
MBS：同一设备生产的下一个药品的最小批量
MaxDD: Maximum Daily Dosage of next drug product made in the same equipment
MaxDD:同一设备生产的下一个药品的最大日治疗剂量
SF: Safety Factor
SF：安全因子
Example for products A and B: if 3
以产品A和B为例：假设
•MinTD = 25 mg (or 25,000μg)
•MBS of the following drug active B = 200 g
•MaxDD= Maximum mass of daily dosage unit of active B = 100 mg (or 0.100 g)
•SF=1000
•MinTD =25 mg (或25,000μg)
•MBS= 下一产品B的最小批量= 200g
·MaxDD= 产品B的最大日治疗剂量=100 mg (or 0.100g)
•SF=1000
The limit in the next drug active is calculated by dividing the MinTD by the SF and the Max
计算公式提到了drug active B，也就是活性蛋白的产品（30L×25mg/ml），如果按照这个计算出来的限度，淋洗不到100ppb，擦拭为400ppb左右，但是这么严格的标准，我们达不到，除非建一个新车间，专门生产。
怎么办？求解

JL052

tpqzerking01 发表于 2019-9-26 09:46
好的，谢谢老师。我们目前有4个产品，每次更换产品的时候，都做清洁确认，擦拭取样和淋洗样品的结果都小 ...

上一产品为 30Kg，而•MBS= 下一产品B的最小批量= 200g
计算出来的限度当然会很严格
两种产品的批量差距那么大！

具体问题还是要具体分析的！  200g/批的产品 是不是不适合这一套设备啊

tpqzerking01

JL052 发表于 2019-9-26 13:02
上一产品为 30Kg，而•MBS= 下一产品B的最小批量= 200g
计算出来的限度当然会很严格
两种产品的批 ...

30L是我们公司下一产品灌装前的最小体积，200g是PDA TR49计算残留举的一个例子。
我的意思是，我们公司30L是灌装前体积，其中蛋白含量是25mg/ml，
那么我计算这个下一产品批量，是用
30L（也就是30Kg，绝大部分是水，采用水的密度），还是用30L×25mg/ml计算活性蛋白的含量作为我的下一产品的批量呢？

JL052

tpqzerking01 发表于 2019-9-26 17:58
30L是我们公司下一产品灌装前的最小体积，200g是PDA TR49计算残留举的一个例子。
我的意思是，我们公司3 ...

看起来第1个产品是液体制剂，而第2个产品是固体原料药
会有这样的共线产品吗