《蒲答》论坛问答一周精选（2020年02月22日-2020年02月28日）

持久的永恒

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本次内容由“持久的永恒”编辑，“飞凌大圣”审核
栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。
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1、怎么算确定了一个样品细菌内毒素的检测方法？
问：如题，怎么算是确定了一个细菌内毒素的检测方法？
（1）如果是确定了供试品制备，稀释度和灵敏度就算确定了一个方法的话，那么如果L是0.5，选择稀释两倍用0.06的鲎试剂做的干扰实验也通过了，后续用这个方法检测就行，但是某一次检测，2倍显示供试品凝了，可以稀释到8倍直接检测吗？若可以，那2倍0.06鲎试剂的干扰实验有什么意义；若不可以，这次重新做8倍干扰，通过了，但是，这不是方法就变了吗？
答（蒲公英ID：vabs（李））：基础的公式MVD=cL/λ。按你的标准，c单位为EU/ml，c=1；MVD=8。这些都正确。
但是不要片面理解MVD。要通过在该灵敏度的鲎试剂条件下，确定出一个不超过MVD且没有干扰的最小稀释倍数作为检测稀释方法。这是药典的要求，否则要重做干扰试验（任何情况下都不要超过MVD）。理论上可以，但是需要后补做干扰试验，因为可能的影响因素比较多。需要做当前稀释倍数的干扰试验的原因是你方法学时候的实验基础和你改变稀释倍数后的实验基础不一样。如实际鲎试剂的灵敏度、标准品的实际内毒素载量、检查用水的实际本底等，需要按规定的方法再次进行过干扰试验（具体方法见红皮书）。
根据药典“当鲎试剂、供试品的处方、生产工艺改变或试验环境中发生了任何有可能影响试验结果的变化时，须重新进行干扰试验。”，你的可能的变量疑虑是鲎试剂不同批次的一致性。必要时使用细菌内毒素国家标准品和中检院的鲎试剂进行实验。
（2）凝胶半定量实验，L为0.5，确定了最小不干扰稀释倍数为2倍，则可以用0.03的鲎试剂做半定量，稀释4,8,16倍做半定量。那越稀释越干扰的样品怎么做半定量？那么这个样品是可以用4,8,16倍直接检测的吗？是不是说明稀释倍数确定了方法就确定了？
答（蒲公英ID：vabs（李））：对于凝胶半定量，相当于同步做了干扰试验。建议仔细看一下实验成立的条件和结果判定方法。越稀释越干扰的说法不成立吧？注意MVD，不超过MVD就可以。若确定采用半定量，则按标准进行不同倍数的实验、计算、判定即可。另注意：即使半定量方法，也要先完成干扰试验（三批样品、三个厂家鲎试剂独立平行实验；原因见红皮书、药典）。
（3）2017年的《中国药典分析检测技术指南》写干扰实验是在已有内毒素检测方法的样品出现了干扰，试验室采用了比较特殊的处理方法后，希望验证该方法是否可以有效的排除干扰时使用，是否说明存在一个样品的稀释倍数和鲎试剂都经过确认了，但是，三年后同样工艺的一批样品却不能用这个稀释倍数和鲎试剂却干扰了的情况呢？这种情况，直接重新做干扰实验，证明样品内毒素含量确定就可以吗？
答（蒲公英ID：vabs（李））：这个异常可能与工艺有关，也可能与现用耗材有关。建议首先用以前的不同时段三批留样再次按原验证的方法进行检验，若没有异常则指向现有工艺的可能性大；若无异常需要考虑现有耗材、现工艺的因素排查，建议鱼骨图分析后，考虑合适的正交试验。
按规定的方法重做干扰试验是可以的，但只能证明你新的方法适用于检验，但没有关联到变更因素或CAPA；建议即时找不到根本原因，也要留样和现有样品同步做干扰试验。
（4）2017年的《中国药典分析检测技术指南》中还写到：共6种方法，如果在品种的各论项下没有规定使用哪种方法，则可以使用其中任何一种进行检验。品种的各论下几乎都是写的取本品，依法检查（11432）每1ml样品种含内毒素的量不得过多少EU,那么是不是同一个项目的不同稳定时期的样品可以用不同稀释度和不同鲎试剂检测呢（每次都做干扰实验）？
答（蒲公英ID：vabs（李））：本版药典删除了凝胶法（1法）作为仲裁方法的规定。标准之前沿用的哪种方法理论上来书还是要用哪种方法，除非进行了方法学实验、报补充申请并经批准。当然，研究一下别的方法还是可以的。稳定性检验，除非有充足的科学理由（知识、文献等等），否则不应该改变检验方法的关键步骤。
附：在百度文库搜索“细菌内毒素 安度斯”，有相关PPT，请自行学习。
也可见另一个帖子https://www.ouryao.com/thread-524950-1-1.html
链接：
https://www.ouryao.com/thread-524862-1-1.html

2、[生产制造]内包材利用率能不能达到100%?
问：内包材利用率能不能达到100%，请问有什么好办法！
答（论坛ID：playboy5046）：如果想一点都不浪费，那不可能的，除了设备调试、设备故障、人员操作差错等原因以外，即使在更换过程中，尾料一般也会存在一小部分的浪费；当然除了这些因素之外，你可以通过对操作过程及关键点的细化，包括对岗位工人的认真培训，或者选用新型的包装设备，可以做到减少对包材的损耗！
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=524872&extra=page%3D15%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

3、[生产制造]生产过程领料和退料问题
问：例如：生产一个批次需要领料12400张说明书，仓库领料12400张，实际使用了11500张，理论上应该退料900张。可是生产完成清点退料有950张，最终调查为供应商在10000张/件的包装中多了50张。
处理办法：在物料汇总和物料平衡中加入“供应商误差”一栏，进行盘盈和盘亏。
问题：请问这种形式有效吗？有其他的方法吗？
答（论坛ID：LanBo）：这种形式可以，不必精确到一张一张数吧，做好防止标签错发、混淆及更换品种时清场检查措施才是标签管理的关键。
歪楼：就当他不存在 谁最后全部领走了 就送他了
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=524948&extra=page%3D15%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


4、[确认&验证]固体制剂片剂的连续3批工艺再验证可以用不同的压片机吗？
问：我们有一个片剂，要进行3批的工艺再验证，我能不能2批用一台压片机，另1批用另一台压片机压片，两台压片机型号不同，上料方式不同，一个是手工上料，一个是真空上料，其余差别不大，这两台设备都是经过确认的，日常也是这两台设备都压这个品种。
答（论坛ID：LanBo）：确认与验证附录 第二十一条 采用新的生产处方或生产工艺进行首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。所以，首次完成后，后续的工艺验证，可以适当减少批次。为什么一定要一台2批，而另一台1批，凑成3批，哪一台2批呢？纠结吧？为啥那台就2批，这台就1批呢？因为手动上料可控性相对较差？有没有产品数据证明？没有，那就算了，一台各1批吧。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525106&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

5、[设施设备]设备上的温控系统需要校正吗？
问：包装机或者灌装封口机上面横封、纵封的温度表或探头需要校正吗？
答（蒲公英ID：瓶瓶）：需要。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525139&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

6、已经设定了物料的复验期，还需要设定开瓶有效期么？
问：关于复验期和开瓶有效期的关系，到底有啥不同，不明白，复验期如果是使用了一段时间后重新检定的日期，那就没必要设置开瓶有效期了，这两个有点矛盾啊
答1（论坛ID：Enjoy）：并不矛盾。
复验期：既定储存条件下，一定时间之后，需要重新检验确定质量情况。
开瓶效期：既然开瓶了，严格意义上讲，储存条件已经有变化了，再加上多次取用，为了保障使用质量，会限定使用期限。
而且这两个概念应用的地方会有区别，复验期针对原辅料，开瓶效期更多的是针对检测试剂，顶多是用处不同，不能说是矛盾。
答2（论坛ID：云中漫步sue）：不同，要分别确认。
复验期：在规定的储存条件下，按原来的保存方式，储存一定时间之后，需要重新检验确定质量情况。
开瓶效期：开瓶了，储存条件就是保存方式，密封性已经有变化了，如果有多次取用，需要确认使用期限。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525144&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

7、[质量控制QC]实验室纯化水机的原水要求
问：有用实验室纯化水机的吗？它的原水（进水）只需要达到饮用水标准吗
答（论坛ID：金山仙歌）：用什么原水没要求，只是对成本的控制来说，要去对比一下。试想你用污水，一天过滤器全部报废，一下好几千甚至上万，他用自来水、纯化水不香？
正常的饮用水（自来水）前端加个简易的过滤器就可以。
歪楼：有用，两台；一台坏了，一台在用。不需要。不需要就像坏的那台，我们用井水当进水，没一年就废了。后来一台两年了还没坏；原水就是纯化水，桶装40L。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525204&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline


8、[质量保证QA]验证批放行问题
问：验证周期到期后的3批工艺验证的产品,可以生产一批,放行一批吗?还是要3批验证结束，验证报告OK后才能放行？
答（论坛ID：晴天骄子）：首次验证需要验证通过才能放行。这属于再验证，只要工艺一致完全可以一批一批放行。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525255&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

9、[质量保证QA] 偏差和变更怎么进行风险评估
问：偏差和变更处理单上的风险评估是怎么评估的？是简单的用文字评估还是用正式的类似风险评估的报告采用fmea打分评估？
答（论坛ID：pw1967）：质量风险管理(QRM)可以客观地确定工艺或产品中偏差影响的可能性,以对其进行分类并便于处理。ICH Q9详细描述了执行QRM的方法,并将其定义为“在整个产品生命周期中,对 药品质量进行风险评估、控制、沟通和回顾的系统过程”。ICH Q9建议将此方法用于所描述的不同目的,包括在对OOS结果、质量缺陷、投诉、趋势、偏差等调查过程中确定的根本原因和纠正措施。建议根据偏差和CAPA的类型与复杂程度、风险分析的文件规定进行处理。
链接：
https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=525306&extra=page%3D14%26filter%3Dauthor%26orderby%3Ddateline

“赤健天麻，聪明人一辈子不糊涂的保护神。”

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