研究发现：PDK4基因可以作为前列腺癌疾病治疗的生物标志物

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在抗癌药物的研发上，许多研究者一直都在关注寻找特殊的遗传标记来帮助鉴别那些更易于恶化的前列腺癌患者以及能够成功利用药物治疗或反应较好的患者，试图寻找一个与前列腺癌进程相关的新遗传生物标志物。了解和识别生物标志物是癌症的研究和治疗的重要一步，生物标志物检测技术可丰富人们对生物标志物的认识，获取大量数据和经验，从而解决很多生物学或医学问题。生物标志物已成为当今国际抗肿瘤药物研究与开发的关键要素。

1、STAT3蛋白与前列腺癌的关系

信号转导和转录激活因子3(STAT3)是信号转导及转录激活因子家族成员,在许多肿瘤细胞系与人肿瘤组织标本中都存在持续激活的STAT3蛋白，而活化的STAT3蛋白对于肿瘤细胞的形成、生长以及凋亡抑制等都起着非常重要的调控作用。如在肝癌等慢性炎症相关性肿瘤中STAT3异常激活。作为肝癌炎症微环境中的关键信号分子,STAT3不仅参与肝癌发生过程中的"炎癌转化",而且通过多种方式促进肝癌进展中癌细胞的增殖、侵袭与转移,是一个潜在的肝癌治疗靶标。STAT3蛋白表达与在前列腺癌的发生和发展也密切相关。

表达载体的类型有原核细胞表达载体和哺乳动物表达载体，克隆人源STAT3基因,并将其构建在哺乳动物表达载体上，对于STAT3蛋白的功能研究十分重要。siRNA即小分子干扰RNA片段，曾有报道称21bp的小RNA片段在哺乳动物细胞中能够特异性地抑制基因表达，同时又不激活宿主细胞的抗病毒反应，由此引起了RNAi在哺乳动物中的研究热潮。

关于STAT3蛋白与前列腺癌的关系研究，有研究者构建了STAT3的小干扰RNA(siRNA)表达载体并检测其对STAT3表达及前列腺癌细胞系PC-3细胞增殖的抑制作用。研究结果发现运用pSilencerTM2.1 U6载体构建的STAT3 siRNA表达载体可有效抑制STAT3的表达及前列腺癌细胞的增殖[1]。 美迪西科研人员建立了成熟的哺乳动物蛋白表达系统及纯化服务平台,提供哺乳动物蛋白表达系统的表达与纯化服务。

也有研究者研究者探讨了STAT3在前列腺癌组织中的表达及意义，研究者采用免疫组织化学方法检测STAT3在40例前列腺癌和12例正常前列腺组织中的表达。研究结果发现STAT3高表达于大多数前列腺癌组织中,较正常组织表达明显升高,提示STAT3的表达可能与前列腺癌的发生、发展密切相关[2]。

而在2015年，由维也纳医科大学的分子病理学家卢卡斯•肯纳（Lukas Kenner）领导的团队却意外发现了STAT3蛋白在小鼠模型中在前列腺癌中起着抑癌作用。他们表明，与高水平的患者相比，癌细胞中STAT3水平低的患者的疾病进展显着恶化。

最近发表在《分子系统生物学》期刊上的一篇报道称，由维也纳医科大学病理学系肯纳团队的博士候选人莫妮卡•奥伯哈伯（Monika Oberhuber ）与奥地利生物技术研究医学中心，COMET能力中心（由奥地利研究促进局（FFG）资助）共同进行了一项研究。研究发现，丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）与STAT3蛋白有直接相关性，可将其基因表达作为前列腺癌的独立预后标志物，可预测前列腺癌复发与诊断风险因素。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。

2、丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）与STAT3蛋白的关系

该研究团队分析了许多大型患者数据集，并比较了组织中STAT3高表达和低表达的患者。这导致鉴定不同基因簇的表达特征之间的相关性。研究人员发现，STAT3低的患者的代谢活跃。代谢（尤其是细胞呼吸）在前列腺肿瘤中的活性比在健康前列腺组织中的活性高得多。这为肿瘤提供了额外的生长能量。STAT3低的患者表现出更高的细胞呼吸作用和更活跃的肿瘤，其中形成了许多新蛋白质。

  研究者奥伯哈伯还用石蜡包埋组织切片研究了低STAT3与活性代谢之间的关系。用激光显微镜将肿瘤组织与健康组织分离，然后使用质谱分析。结果显示STAT3和PDK4之间存在直接相关性，从而减慢了细胞呼吸。显示STAT3低的患者也具有低PDK4，这可以证明PDK4直接受STAT3调节。这意味着PDK4水平可以很好地预测疾病的进程。换句话说，PDK4低的前列腺癌患者的预后要比PDK4高的前列腺癌患者差。PDK4基因在其他肿瘤和疾病（例如糖尿病）的发生中也起着重要作用。现在计划对PDK4进行后续研究，以研究其在前列腺癌治疗中的潜在应用。

寻找一个可以在早期阶段准确地检测前列腺癌，并确定肿瘤侵略性的生物标志物对于抗肿瘤药物的研发至关重要。如果生物标志物的确可以预测前列腺癌细胞的发展，那么其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路，而且这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织，为治疗前列腺癌的药物研发提供了丰富的信息。

[1]STAT3特异性小干扰RNA表达载体的构建及其对STAT3表达的抑制[J].

[2]STAT3蛋白在前列腺癌组织中的表达及意义[J].

syhorchid

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