肿瘤靶向治疗的2个重要信号通路之RAS、mTOR

凤箫吟唱凤仙花

　随着肿瘤研究的发展，人们开始认识到不同肿瘤的基因改变和信号通路改变有着很大的不同，针对个体特征的基因改变和信号通路的改变进行研究，是一种有效的肿瘤治疗战RAS、mTOR都是肿瘤常见的生物标志物，生物标志物检测有助于推动抗肿瘤药物的研发。     

RAS癌基因是人类肿瘤中最常见的癌基因，在血液肿瘤和实体瘤中常见RAS基因突变，靶向RAS信号通路治疗是战胜肿瘤的一个重要途径。而mTOR信号传导上游的H3K、Akt等蛋白都是具有细胞转化、促进肿瘤形成潜能的蛋白，在多种肿瘤的形成中起重要作用，也有不少研究显示，mTOR通路在某些肿瘤活性增高，可作为这些肿瘤治疗的靶点。也有生物公司目前正在为治疗癌症的“前沿靶标”开发药物，主要靶向肿瘤治疗中的RAS和mTOR这两个重要的信号通路。

RAS蛋白可作为分子开关激动下游RAF蛋白激酶（BRAF、CRAF和ARAF）。而RAF蛋白激酶中重要的底物是MAPK/ERK激酶（MEK1，MEK２）。激活ERK激酶可在转录因子调控下，控制细胞周期进展、分化、蛋白质合成、代谢、细胞存活、细胞迁移、入侵和衰老，甚至ERK激酶的激活可以使正常细胞获得许多肿瘤细胞的特征。RAS基因突变较常见于胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、腹膜癌、胆管癌、黑色素瘤等肿瘤，相比之下，淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病肝癌、骨肉瘤，前列腺癌中通常较少包含RAS基因突变。因此RAS基因突变作为免疫靶标生物标志物的研究，开展生物标志物检测，运用生物标志物辅助治疗选择以及设计治疗组合将有助于抗肿瘤药物和方法的研发。

广泛存在于各种哺乳动物细胞中，并可参与细胞的生长、增殖、蛋白合成、转录和代谢过程的mTOR，属于丝/苏氨酸蛋白激酶是大环内酯类抗生素西罗莫司的靶蛋白。mTOR上游信号转导途径受多种因素调节，如生长因子、胰岛素、营养(氨基酸)、能量(三磷酸腺苷)及氧等，各种细胞信号激活mTOR信号通路是通过P13K／Akt途径来实现的。mTOR信号传导上游的H3K、Akt等蛋白都是具有细胞转化、促进肿瘤形成潜能的蛋白，在多种肿瘤的形成中起重要作用。

mTOR的的底物也参与肿瘤的发生。也已有已有不少研究显示，mTOR通路在某些肿瘤活性增高，可作为这些肿瘤治疗的靶点。美迪西具有多种高内涵筛选新技术和新方法，建立了具有先进的药物靶点筛选技术平台，能够在短时间内采集各方面的药靶信息，解决药靶开发“耗时长、准确性低、重复性差”的瓶颈。美迪西药物化学为客户提供涵盖各种靶标和疾病领域的新药研发服务，包括从活性化合物发现, 药物靶点筛选验证，先导化合物优化到临床前候选药物的选择。

目前mTOR抑制剂已经用于肿瘤治疗的研究，mTOR抑制剂可阻碍肿瘤细胞内真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，从而降低肿瘤生长必需蛋白的表达，使肿瘤细胞停滞在G1期，最终导致肿瘤细胞死亡。而且mTOR抑制剂还有肿瘤治疗增敏的效果，可增加肿瘤细胞及内皮细胞对放射疗法及顺铂的敏感度。这些抗肿瘤机制使得mTOR抑制剂成为高效低毒的靶向抗肿瘤药物。

RAS、mTOR都被称为和治疗癌症的“前沿靶标”，RAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，它就像是调控细胞生长的信号系统的开关。当它在正常细胞中，这些蛋白接收并服从将其从活性状态转换为非活性状态的信号。但是，当RAS基因处于活跃状态时，这些蛋白则会使细胞发生癌变，因此使药物阻断这一蛋白的表达至关重要。而选择性抑制mTORC1以防止4EBP1磷酸化和失活也被认为是针对多种肿瘤类型的潜在治疗策略。

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