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本帖最后由 王小妞 于 2021-3-22 09:43 编辑
《蒲答》论坛问答一周精选（2021年01月29日-2021年02月03日） 遴选一周问答精华，让知识传递更加便捷，尽在《蒲答》专栏。 本次内容由“王小妞”编辑，“飞凌大圣”审核。 栏目内容采集于蒲公英论坛，主要来源《有问有答》板块，不代表蒲公英论坛意见。 PS：诚招冠名商！
1、[生产制造]回收溶剂中的微量杂质如何研究？ 问：使用的回收溶剂中突然出现了一个杂质峰，气相图谱中比较靠后，在沸点130℃的产品之后，但比较了一下用到的产品没有大分子或高沸点的了，气相纯度在0.02-0.05%，因为不知道产生原因，没法做大研究。对于那么小含量的溶剂，在回收过程研究有什么好的方案吗？ 回收大致流程：某母液预处理→酸碱调节→降膜初蒸→膜除水 答（论坛ID：大呆子）：1、理论分析，再用对照品去验证；2、样品富集通过LC-MS或其它更多的手段去确证杂质结构。
2、[生产制造]无菌原料药模拟灌装？ 问：模拟灌装中培养基-乳糖灌装数量应该占30L包装容器多少比例合适？ 答（论坛ID：LanBo）：容器中培养基灌装量应考虑适宜微生物生长的需要和容器内表面覆盖的要求，通常灌装量控制在容器容积的1/2～2/3水平，即可保证产品通过倒置和旋转接触到所有容器内表面，又有足够空间支持潜在微生物的生长。
3、[生产制造]中控标准？ 问：同一产品中控标准到底有几个，比如水分，生产执行5.0%，QA执行5.5%，QC6.0%，而法标8..0%，这样对吗？我一直认为中控标准只有一个才对？ 答1（论坛ID：ssebin4）：内控，目的就是保证产品出厂后能在有效期内保证合格。国标，就是产品在有效期内必须达到的最低标准。内控＞国标，国标是质量控制中最低的标准。内控是在国标的基础上，根据产品的工艺特点和稳定性等评估出来的，内控的高低根据产品不同而定。内控，在保证产品生产可行性和存放可行性情况下制定的，并不是越高越好，有时内控过于偏高会使生产无法正常运行，内控过于偏低，生产是正常了，但是却无法保证产品有效期内符合国标。 答2（论坛ID：时光成年）：生产执行5.0%，QA执行5.5%，QC6.0%，而法标8.0%。 中控，也就是中间控制，设定一个比国标严格的标准是通常做法。这里面涉及企业内部管理问题，一般情况下QA应当依据QC结果来判断中间产品是否能放行到下道工序。所以执行标准应该是一个。如楼主所说QC6.0%QA5.5%，如果QC报告结果5.7%，符合QC标准，超出QA标准，该如何处理？走OOS？平白无故给自己挖出一个大坑。归根结底，中控标准应该根据工艺特性，参照国家标准制定一个适合自己产品且能控制产品质量限度即可。没有必要做的这么复杂。
4、[生产制造]除菌过滤器可以除尘吗？ 问：在为洁净压缩空气做验证时，测量尘埃粒子时结果总是不合格，除菌过滤器前后端的结果都相差不大，我想知道的是除菌过滤器能起到除尘的作用吗，请问除尘过滤器和除菌过滤器的区别吗？ 答（论坛ID：zhxj）：建议从以下方面检查：1、压缩空气制备设备是否有相应的过滤装置；2、进入洁净区管道是否是洁净管道；3、输送管道是否酸洗钝化；4、终端使用点是否安装的空气过滤器；5、空气过滤器是否在安装前做过完整性测试；6、整个系统是否密封；7、是否进行过压力测试；8、在洁净区内的阀门是否是隔膜阀；9、在测试过程中，取样环境是否会污染取样。
5、[质量控制QC]培养基培养时长问题？ 问：针对于培养基的培养时长？有没有要求保持持续培养？有没有相关文件要求和解释这些问题？ 答（论坛ID：歪把子）：①没有针对培养基的培养时长，只有针对不同微生物的培养温度和时长的要求，比如较低温度的霉菌酵母菌、较高温度的嗜热脂肪芽孢杆菌等。②保持持续培养时2010版药典的要求，当时是3天和5天，必要时延长到7天。现在的规则是3～5天；5～7天，足够了；更重要的是日常的表形观察和记录。③具体见现行药典和《 中国药典分析检测技术指南》2017年版、《中国药品检验标准操作规范》2019年版。
6、[设施设备]纯化水制备的问题？ 问：目标纯化水。现有两种方案：一种是二级反渗透；另一种是一级反渗透+EDI。相比来说，哪种纯化水的水质更符合药用要求？ 答1（论坛ID：lilian2007177）：普通的纯化水要求的话，二级反渗透就能达到了，如果要求电导率降的很低，就得加EDI了，你们可以预留EDI的安装位置，等以后有需求的时候再装上就可以了。 答2（蒲公英ID：LanBo）：二级反渗透，达到国内纯化水标准还是可以的，如果要求更高，建议采用二级反渗透+EDI的方案。
7、[其他]磷酸氢二钠的登记号是Y打头的属于原料药，为何中国药典2020版没有了此原料药？ 问：磷酸氢二钠的登记号是Y打头的属于原料药，为何中国药典2020版没有了此原料药？那登记号是不是需要改呢？ 答（论坛ID：飞凌大圣）：1、磷酸二氢钠时属于原料药还是药用辅料管理，我觉得界限无法分的很清楚，就像甘露醇一样，《中国药典》（2020年版二部）中【类别】脱水药，但是很多注射剂企业用它来做冻干产品的辅料使用。主要看使用“磷酸氢二钠”在产品中的用途是什么，在产品中的重要性，做好风险评估就可以。 2、自《中国药典》（2010年版二部P.1256）开始收录“磷酸氢二钠”开始，该产品就是药用辅料。 相关信息如下：名称：磷酸氢二钠，分子式为：Na2HPO4•12H2O，分子量：358.14，CAS号：10039-32-4，【类别】药用辅料，pH值调节剂和缓冲剂等。 3、《中国药典》（2015年版四部）中将“磷酸氢二钠”拆分为“磷酸氢二钠”和“无水磷酸氢二钠”，仍旧按照药用辅料管理。 相关信息如下：（1）名称：磷酸氢二钠，分子式：Na2HPO4•12H2O，分子量：358.14，CAS号：10039-32-4，【类别】药用辅料，pH值调节剂和缓冲剂等。《中国药典》（2015年版四部P.644）（2）名称：无水磷酸氢二钠，分子式：Na2HPO4，分子量：142.0，CAS号：7558-79-4，【类别】药用辅料，pH值调节剂和缓冲剂等。《中国药典》（2015年版四部P.476）。 4、《中国药典》（2020年版四部）中仍将“磷酸氢二钠”和“无水磷酸氢二钠”分开收录，其中“磷酸氢二钠”改名为“磷酸氢二钠十二水合物”，还是按照药用辅料管理。 相关信息如下：（1）名称：磷酸氢二钠十二水合物，分子式：Na2HPO4•12H2O，分子量：358.14，CAS号：10039-32-4，【类别】药用辅料，pH调节剂和缓冲剂等。《中国药典》（2020年版四部P.839-840）（2）名称：无水磷酸氢二钠，分子式：Na2HPO4，分子量：142.0，CAS号：7558-79-4，【类别】药用辅料，pH调节剂和缓冲剂等。《中国药典》（2020年版四部P.616）。 5、CDE网站按照原料药备案的“磷酸氢二钠”有2家，按照《中国药典》（2020年版四部）规范名称应为“磷酸氢二钠十二水合物”。 相关信息见如下，分别是：（1）备案号Y20190008936，湖南华纳大药厂手性药物有限公司，状态A，原批准文号：国药准字H20040206。（2）备案号Y20190004641，湖南九典宏阳制药有限公司，状态A，原批准文号：国药准字H20050387。 6、CDE网站按照药用辅料备案的“磷酸氢二钠”系列产品有28条信息，楼主可以自行查询（略）。 链接：https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=634145&page=1#pid12654434
问：公司纯化水罐为1吨，使用过程中发现水罐的容量不够，因此，更换罐子变成2吨的水罐。材质仍为316不锈钢，对管道连接部分做了钝化处理，安装确认、运行确认都做了。现在关于性能确认部分出现分歧。一、部分QA认为是重大变更，应执行21天的验证；二、另一部QA认为不是重大变更，只是需要消毒后，检测通过即可，就是确认，检测3次即可。罐体的增大，升温的时间变长，从消毒的角度来说更有利。消毒时间是从升温到80摄氏度才开始计时。现在，请大家给出指导意见？ 答1（论坛ID：无云007）：你的这种情况是不是重大变更，我个人觉得应该考虑纯化水的用途，会不会直接导致产品的质量风险增加，如果质量风险不会增加，那么做完安装和运行确认后，再做喷淋效果确认、消毒方法验证、将相应的操作规程进行修改，由于总送、总回、储罐的水点是每次都要取样检验的，所以再做好后续的数据统计与分析，防止风险增加即可。另外你们公司内一定要达成一致的变更类别确认，现在变更有审批、备案和报告类变更，不过你的这种情况应该达不到审批的程度，但个人认为可以是备案类的变更，你们公司内部达成一致意见后，将风险评估和预防措施形成文件去和省局进行交涉，应该会定为备案类的变更。 答2（蒲公英ID：小子365）：水罐已经不是原来的水罐，如何证明这个水罐内表面是合格的呢，方法有两个，1个是至少一个内消毒周期内取样监测完合格后再投入使用，剩余2个周期与生产同步。2，前提是如果纯化水水罐出水口处是活接的话，如果制水间空间比较充裕的话，可以先不将原1吨纯化水罐拆除，再安装一个2吨的罐，在纯化水进罐管道处分出一条道2吨罐，用气动阀控制，2吨罐出水处安装1个纯化水泵，做小循环并做一个用水点，每天定时放水并取样进行监测。等2吨水罐验证合格后在并入总管网。
9、[质量保证QA]中药饮片放行问题？ 问：购进的中药饮片为外省企业生产，其性状符合外省炮制规范要求，但与本省炮制规范有一定的出入，这个怎么处置，本省还买不到该饮片？ 答（论坛ID：华佗）：一般情况你们属于制剂企业，要保证所用产品为你们注册标准内产品基源来源，跨省很可能会出现同名异物的情况存在，你说的情况很多地方也有规定，比如前段时间山东省就发布了《山东省药品质量抽查检验实施办法》（征求意见稿）明确指出：中药饮片应按《中国药典》等法定标准和检验项目进行检验；《中国药典》未收载的，按照《山东省中药饮片炮制规范》进行检验；《山东省中药饮片炮制规范》也未收载的，按标示生产企业所在地省级中药饮片炮制规范检验。所以一般情况下药典未收载应先满足本省炮规要求，如果本省对此无要求，一般参照标识企业执行依据。
10、[质量控制QC]关于权限变更？ 问：请教各位老师，软件权限变更，比如某个操作者，操作者权限升级为管理员权限，或者管理员权限降级为操作者权限，这个流程怎么走合适，要走专门的变更流程吗？ 答（论坛ID：915_雨）：首先要有文件，在文件中明确规定权限管理要求和处理流程。 对于流程的申请一页就搞定了。另外目前的软件权限，都是定义“角色”，所以，就是把已定不同等级“角色”权限，赋予不同用户。
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发表于 2021-3-22 09:38:05
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