FDA 发布生物制品 CMC 批准后变更定稿指南

阳光蒲照

美国 FDA 于 6 月 21 日发布了《已获批生物制品申请的 CMC 变更》定稿指南，帮助生物制品制造商确定其产品哪些类型的变更应在年报中提交，哪些需要提交需事先批准的补充申请（PAS）。

该指南的草案版本于 2017 年 12 月发布，定稿指南对草案做了一些细微的更改。指南涵盖的许可生物制品包括疫苗、过敏原产品、细胞和基因治疗产品以及血浆衍生产品。不包括的产品有全血产品和生物类似药以及人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品。

主要内容

南包含关于报告变更的类型、术语表以及关于批准后生产变更和建议报告类别的示例。变更被归类为主要变更 — 需要提交需事先批准的补充申请（PAS）；中等变更 — 需要提交 30 天生效变更补充申请（CBE30）或立即生效变更补充申请（CBE）；微小变更 — 在年报中提交。指南涵盖了生产过程、原液纯化过程、起始物料和容器/密封系统。生产变更应得到证明变更前后产品可比性的数据的支持。根据指南，制造商可以“使用必要的检测、验证研究和非临床或临床研究的组合来评估变更的潜在影响。”FDA 指出，有效的质量风险管理系统可以使申请人就生产变更做出明智决定，并使 FDA 对申请人/制造商在根据已识别的风险持续监控、验证并在适当情况下采取行动以及确保产品质量和工艺一致性的能力有更大的信心。拥有强有力的风险管理计划支持的风险评估，“可以让 FDA 对变更的影响进行更有效的评价，从而有助于及时的审评和决策。”在某些情况下，FDA 可能会认定拟议生产变更与申请人提议的类别不同。尽管需要遵守新类别的变更要求，但在某些情况下，申请人可要求加快审评 PAS。定稿指南列出了需要包含在补充文件中的信息，以及对年报的要求。年报需要详述变更及理由，以及所请求变更中包含的产品清单。此外，补充资料应提供有关生产场地的详细信息；验证方案和数据；以及来自用于评估对产品质量影响的研究的详细信息，包括数据。附录包括一些常见生产变更的推荐报告类别，旨在“作为指导，帮助申请人和 FDA 识别可报告的批准后变更并确定适当的报告类别。”例如，批次大小、设备或生长培养要求的变更将需要提交 PAS；但企业可以通过年报通知 FDA 在没有其它变更的情况下对发酵步骤的批量进行微调。尽管通常应遵循 FDA 推荐的报告类别，但如果企业认为另一种选择更合适，可以咨询 FDA。FDA 表示，指南中的建议“将减少报告变更的负担，从而加快变更后产品的分销。预期这些更新后的建议将促进产品生命周期内的持续改进和创新，并将产品短缺的风险降至最低。”

反馈意见接纳情况
定稿指南听取了生物技术行业组织 BIO 的建议 , 在术语表中添加“中间产品”。中间产品的定义为“在生产过程中产生的一种物料，不是原液或制剂，但其生产对原液或制剂的成功生产至关重要。通常 , 中间体将是可量化的，并且将建立质量标准 , 以确定在继续生产工艺之前成功完成生产步骤。”但 FDA 拒绝了 BIO 关于在一个场地内的变更应从 CBE-30 变更转为较低风险的可通过年报报告的建议，包括“在已获批的生产设施内增加或更换不影响无菌保证或污染/交叉污染的现有厂房/房间。”FDA 还拒绝了美国药品研究与制造协会（PhRMA）关于扩大指南范围以包括重组蛋白、治疗性病毒、单克隆抗体和单克隆抗体的生物类似药的建议。
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