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本帖最后由 bingo101 于 2022-11-20 22:53 编辑
引言
因为笔者从事生物制品GMP体系QA工作，不断更新的法规和指南对体系提出了越来越多/高的要求，在工作中也需要不断通读法规，开这个栏目不仅是为了督促自己学习英语和法规，同时也是为了与同行一起进行交流，欢迎专业人士指正，一起学习交流和进步。才疏学浅，纯属抛砖引玉，还请各位老师指点一二。
1. 栏目介绍
该栏目的每篇短文的正文部分通常都会由四个部分组成：
- 英语单词/词组：列出相关单词或词组
- 来源：给出法规/指南截取片段
- 释义及延伸阅读：对于英语单词的解释和一些可能需要做的延伸阅读
- 法规/指南解读：笔者个人对于截取法规/指南片段的理解
2. 范围
国外各种组织的法规/指南中出现的制药相关英语。
3. 正文
3.1 英语单词/词组
Pyrogen
Endotoxin
3.2 来源
注：
绿色加粗部分：重点单词/词组
绿色加粗加下划线部分：解读部分
黄色高亮部分：正式版与第二版征求意见稿不同的内容
2 Principle
2 原则
2.1 The manufacture of sterile products is subject to special requirements in order to minimize risks ofmicrobial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination. The following key areas should be considered:
无菌产品的生产应符合特殊要求，以尽量降低微生物、微粒和内毒素/热原污染的风险。应考虑以下关键领域：
i. Facility, equipment and process should be appropriately designed, qualified and/or validated and where applicable, subjected to ongoing verification according to the relevant sections of the Good Manufacturing Practices (GMP) guidelines. The use of appropriate technologies (e.g. Restricted Access Barriers Systems (RABS), isolators, robotic systems, rapid/alternative methods and continuous monitoring systems) should be considered to increase the protection of the product from potential extraneous sources of endotoxin/pyrogen, particulate and microbial contamination such as personnel, materials and the surrounding environment, and assist in the rapid detection of potential contaminants in the environment and the product.
设施、设备和工艺应按照药品生产质量管理规范（GMP）指南的相关章节进行适当的设计、确认和/或验证，并在适用的情况下进行持续确认。应考虑采用适当的技术（例如限制进入隔离系统（RABS）、隔离器、自动化系统、快速/替代方法和连续监测系统），加强对产品的保护，使其免受潜在的外来内毒素/热原、微粒和微生物污染源（例如人员、物料和周围环境）的影响，并帮助快速检测环境和产品中的潜在污染物。
ii. Personnel should have adequate qualifications and experience, training and behaviour with aspecific focus on the principles involved in the protection of sterile product during the manufacturing, packaging and distribution processes.
人员应具备合适的资质和经验，接受过相应培训，掌握行为规范，注重遵循生产、包装和发运过程中保护无菌产品的相关原则。
iii. Processes and monitoring systems for sterile product manufacture should be designed,commissioned, qualified, monitored and regularly reviewed by personnel with appropriate process, engineering and microbiological knowledge.
无菌产品生产工艺和监测系统应由具备适当工艺、工程和微生物知识的人员设计、调试、确认、检测和定期回顾。
iv. Raw materials and packaging materials should be adequately controlled and tested to ensure that level of bioburden and endotoxin/pyrogen are suitable for use.
原材料和包装材料应得到充分控制并进行检测，确保生物负载水平和内毒素/热原满足使用要求。
——Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, Eudralex Volume 4, 2022年8月22日发布
4. 释义及延伸阅读
洁净室的污染控制主要包括三个方面：微生物、微粒和内毒素/热原。本节只针对内毒素/热原做介绍。
4.1 endotoxin 内毒素 / pyrogen 热原
内毒素结构
内毒素结构
4.2 定义
- 无菌药品生产中的污染源包括微生物、微粒和热原，其中热原即Pyrogen，比Endotoxin范围更广。
- Pyrogen 热原定义：微生物的代谢产物，能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。
- Endotoxin 内毒素定义：热原的一种，目前医药工业中最普遍和最主要的外源性热原，主要物质是革兰阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等，也称细菌内毒素。
4.3 热原的性质
- 水溶性：因磷脂结构上连接有多糖，故热原可溶于水。
- 不挥发性：热原无挥发性，在蒸馏时可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中。
- 耐热性：在180°C～200°C干热2小时或250°C 30～45min或650°C 1分钟可使热原彻底破坏。
- 过滤性：热原体积较小，在1～5nm之间，一般滤器均可通过，不能被截流去除。但活性炭可吸附热原。
- 其他性质：热原能被强酸、强碱、强氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢及超声波破坏，在水溶液中带有电荷，也可悲某些离子交换树脂吸附。
4.4 污染途径
- 溶剂带入：注射用水在制备时操作不当或蒸馏水器结构不合理，贮存时间过长有可能使蒸馏水中带有热原。
- 原辅料带入：原辅料本身不符合要求，特别是用生物方法制造的辅料易滋生微生物，贮存时间过长或包装不符合要求甚至破损，均易受到微生物污染从而导致热原产生。
- 容器或用具带入：制备无菌制剂时用的用具、管道、装置、灌装容器，若未按GMP要求认真清洗处理，均易使药液发生污染从而导致热原产生。因此在相关工艺过程中所设计的用具、器皿、管道和容器，均应严格按照GMP要求认真清洗处理合格后才能使用。
- 制备过程带入：制备过程中洁净度不符合无菌制剂的要求，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合格名工作人员未严格执行操作规程，这些都会增加微生物的污染机会从而产生热原，因此，在无菌制剂的各个环节，都应严格按GMP规定操作，并尽可能缩短生产周期。
4.5 热原的去除方法
除去溶剂中热原的方法：
- 吸附法
- 离子交换法
- 凝胶过滤法
- 超滤法
- 反渗透法
- 两次以上湿热灭菌法
- 微波法
除去容器或用具上热原的方法：
- 高温法：对于耐高温的容器或器具，如玻璃器皿，在洗涤干净后，经180°C加热2小时或250°C加热30分钟，可破坏热原，在生产中，一般采用后一种方式，即250°C加热30分钟。
- 酸碱法：对于耐酸碱的玻璃容器、瓷器或塑料制品，可用强酸强碱处理，能有效破坏热原。常用的酸碱液为氢氧化钠溶液。
5. 法规/指南解读
无菌产品分为非最终灭菌产品和最终灭菌产品，在我国以及欧盟GMP无菌产品附录和我国2010年版GMP的无菌附录一节中均有规定不同工段需满足的洁净等级，其中非最终灭菌产品需要在B+A的环境下进行灌装：
欧盟无菌药品附录
欧盟无菌药品附录
欧盟无菌药品附录
欧盟无菌药品附录
人员应具备合适的资质和经验，接受过相应培训，掌握行为规范，注重遵循生产、包装和发运过程中保护无菌产品的相关原则。
培训：
- 人员应该接受相关卫生培训，包括进入洁净区后的更衣培训等，禁止将个人物品、食品饮料等带入洁净区，不得化妆和佩戴首饰、手表等，进入洁净区应洗手（采用七步洗手法），按照经批准生效的操作规程操作，不得裸手接触药品和与药品直接接触的包装材料和设备，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产；对于需进入B级区的人员，还应做更衣确认，并且限制进入洁净区的人数和权限。应定期对人员进行相关岗位培训和卫生培训。
相关原则：
- 生产：保护无菌产品即最大程度避免产品受到来自微生物、微粒及热原/微生物的污染。为防止上述污染，应该使用清洗、灭菌和隔离操作技术来最大限度避免产品被污染的可能性，在过程中还应进行环境监测，对粒子数、微生物进行检测，保证过程中无污染。人员操作也是关键的一环，应该确保操作人员在上岗前都接受了必要的微生物相关培训、岗位操作培训、法规知识培训、卫生培训等。
- 包装和发运：应该确保包装的完整性，不得有破损和污渍等情况。
原材料和包装材料应得到充分控制并进行检测，确保生物负载水平和内毒素/热原满足使用要求。
对于生物制品来说，以抗体生产为例，纯化环节的每一步都是有内毒素水平的控制，生物负荷太高会造成滤器的堵塞，影响效率，时间太长还会影响抗体的质量，而热原的一大来源就是原材料和辅料，因此，在前期阶段（最好应渗入到采购环节），QA就应协调各部门尤其是使用部门进行评估，在制定原辅料标准时是否应将内毒素、微生物限度项目纳入入厂接收标准，以此来筛选市场上符合要求的原辅料。
6. 参考文献
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发表于 2022-11-20 22:38:22
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楼主
又学到新知识啦～