法规解读&制药英语第3期：药品质量体系 (PQS)——欧盟GMP无菌药品附录

bingo101

2022-12-4 15:43


by Huidan He
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1.栏目介绍

因为笔者从事生物制品GMP体系QA工作，不断更新的法规和指南对体系提出了越来越多/高的要求，在工作中也需要不断通读法规，开这个栏目不仅是为了督促自己学习英语和法规，同时也是为了与同行一起进行交流，欢迎专业人士指正，一起学习进步。
该栏目的每篇短文的正文部分通常都会由四个部分组成：

• 英语单词/词组：列出相关单词或词组
• 来源：给出法规/指南截取片段
• 释义及延伸阅读：对于英语单词的解释和一些可能需要做的延伸阅读
• 法规/指南解读：笔者个人对于截取法规/指南片段的理解
  

2.范围

国外各种组织的法规/指南中出现的制药相关英语。

3.正文

3.1 英语单词/词组

Pharmaceutical Quality System (PQS)

3.2 来源

• 注（可能存在重叠部分）：
• 绿色加粗部分：重点单词/词组
• 绿色加粗加下划线部分：解读部分
• 黄色高亮部分：正式版与第二版征求意见稿不同的内容
  

3 Pharmaceutical Quality System (PQS)
3 药品质量体系（PQS）

3.1 The manufacture of sterile products is a complex activity that requires specific controls and measures to ensure the quality of products manufactured. Accordingly, the manufacturer’s PQS should encompass and address the specific requirements of sterile product manufacture and ensure that all activities are effectively controlled so that the risk of microbial, particulate and endotoxin/pyrogen contamination is minimized in sterile products. In addition to the PQS requirements detailed in Chapter 1 of the GMP guidelines (Part I - Basic Requirements for Medicinal Products), the PQS for sterile product manufacture should also ensure that:
3.1 无菌产品的生产是一项复杂的活动，需要特定的控制和措施来确保产品质量。因此，生产商的 PQS 应涵盖并符合无菌产品生产的特定要求，并确保所有活动得到有效控制，以尽可能降低无菌产品中的微生物、微粒和内毒素/热原污染风险。除GMP 指南（第1部分一一药品的基本要求）中的 PQS 具体要求外，无菌产品生产的PQS还应确保：

i. An effective risk management system is integrated into all areas of the product life cycle with the aim to minimize microbial contamination and to ensure the quality of sterile products manufactured.
i. 将有效的风险管理系统纳入产品生命周期的各个方面，旨在尽可能减少微生物污染并确保所生产的无菌产品的质量。

ii. The manufacturer has sufficient knowledge and expertise in relation to the products manufactured and the equipment, engineering and manufacturing methods employed that have an impact on product quality.
ii. 生产商对所生产的产品以及对产品质量有影响的设备、工程和制造方法具备充分的知识和专业技能。

iii. Root cause analysis of procedural, process or equipment failure is performed in such a way that the risk to product is correctly identified and understood so that suitable corrective and preventive actions (CAPA) are implemented.
iii. 对程序、工艺或设备失败进行根本原因分析，正确识别和理解产品风险，从而实施适当的纠正和预防措施(CAPA) 。

iv. Risk management is applied in the development and maintenance of the CCS, to identify, assess, reduce/eliminate (where applicable) and control contamination risks. Risk management should be documented and should include the rationale for decisions taken in relation to risk reduction and acceptance of residual risk.
iv. 在CCS 的制定和维护中进行风险管理，来识别、评估、减少/消除（如适用）和控制污染风险。风险管理应书面化，并应包括降低风险和接受剩余风险有关決策的理由。

v. Senior management should effectively oversee the state of control throughout the facility and product lifecycle. Risk management outcome should be reviewed regularly as part of the on-going quality management, during change, in the event of a significant emerging problem, and during the periodic product quality review.
v. 高级管理层应对整个设施和产品生命周期的受控状态进行有效的监督。风险管理的成效应作为持续质量管理的一部分进行定期审查：此外，在变更期间、出现重大问题，以及定期产品质量回顾期间也应进行审查。

vi. Processes associated with the finishing, storage and transport of sterile products should not compromise the sterile product. Aspects that should be considered include: container integrity, risks of contamination and avoidance of degradation by ensuring that products are stored and maintained in accordance with the registered storage conditions.
vi. 与无菌产品的最终处理、贮存和运输相关的过程不应损害无菌产品。应考虑的方面包括：容器完整性，污染风险，以及通过确保产品按照注册贮存条件贮存和维护来避免降解。

vii. Persons responsible for the certification/release of sterile products have appropriate access to manufacturing and quality information and possess adequate knowledge and experience in the manufacture of sterile products and the associated critical quality attributes. This is in order to allow such persons to determine if the sterile products have been manufactured in accordance with the registered specifications and approved process and are of the required quality.
vii. 负责无菌产品认证/放行的人员应能适当获取生产和质量信息，并具备无菌产品生产及其相关关键质量属性方面的足够知识和经验，从而确保这些人员能够辨别无菌产品是否按照注册的质量标准和批准的工艺生产并符合质量要求。

3.2 All non-conformities, such as sterility test failures, environmental monitoring excursions or deviations from established procedures should be adequately investigated before certification/release of the batch. The investigation should determine the potential impact upon process and product quality and whether any other processes or batches are potentially impacted. The reason for including or excluding a product or batch from the scope of the investigation should be clearly justified and recorded.
3.2 所有不合格情况应在批次认证/放行之前充分调查，例如无菌检验不通过、环境监测异常或偏离既定程序的偏差等。调查中，应确定不合格情况对工艺和产品质量的潜在影响，以及是否有可能影响任何其它工艺或批次。某一产品或批次纳入调查范围或排除在外的理由应予以明确说明并记录。

4.释义及延伸阅读
Pharmaceutical Quality System (PQS)， 药品质量体系：根据ICH Q10的定义，药品质量体系(PQS)是为在质量方面指导和控制制药公司而建立的管理体系。(ICH Q10 依据 ISO 9000:2005) ，其要素包括：

• 工艺性能和产品质量监测系统
• 纠正和预防措施(CAPA)系统
• 变更管理系统
• 工艺性能和产品质量的管理回顾
  

药品质量体系应能够进行回顾和持续改进，来衡量是否达到药品质量体系的目的。

5. 法规/指南解读

无菌产品的生产是一项复杂的活动，需要特定的控制和措施来确保产品质量。因此，生产商的 PQS 应涵盖并符合无菌产品生产的特定要求。

解读：
无菌产品生产的关键点即控制微粒、热原和微生物的污染，“特定的控制和措施”需要通过制定污染控制策略来实现（对污染控制策略的解读见本栏目第2期），需要考虑人机料法环各个方面。在制定相应措施之前，首先必须要能够识别无菌产品生产中的风险点。以下以生物制品为例进行解读：
生物制品的生产输入过程包括：

• 设备/设施
• 
  
  • 厂房设施：需关注是否有足够的面积，照明是否满足要求，设施表面是否易于清洁，耐清洁剂/消毒剂腐蚀，与产品直接接触的表面不应对产品造成质量方面的影响，物理隔离措施，具体可参见GB/T 25915-2010 洁净室及相关受控环境。另外对于生物制品，一般要求具有冷库、冰箱等设施，应具备温度监控系统。
  • 公用设施
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    • 水系统：水系统又包括饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水（、水蒸气）。需关注水系统内毒素的去除能力。制药用水的具体要求见：
    • 
      
      • 中国药典四部 “0261 制药用水”
      • 中国药典四部 “0681 制药用水电导率测定法”
      • 中国药典四部 “0682 制药用水中总有机碳测定法”
      • USP “1231 WATER FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES”
      • USP “645 WATER CONDUCTIVITY”
      • USP “643 TOTAL ORGANIC CARBON ”
      • EMA “Guideline on the quality of water for pharmaceutical use”
        
    • 气体系统：包括各种工艺用气如氮气、氧气、二氧化碳、压缩空气等。应关注管道的清洁度。各种气体的标准可参见：
    • 
      
      • ISO 8573-1 压缩空气
      • GB/T 13277压缩空气
      • 国家药典委 | 关于氮药用辅料标准草案的公示
      • USP、EP、JP“Nitrogen”
      • USP、EP、JP“Oxygen”
      • USP、EP、JP“Carbon dioxide”
        
      
      
    • 空调系统：需要关注无菌区/非无菌区，有毒区/无毒区空系统的独立性，尤其是一些高致敏性药物生产的空调系统，考虑环境监控的便利性。
      
  • 工艺设备：需考虑设备的材质、工艺流、取样便利性，设备的清洁消毒和灭菌，各种仪器、仪表的连接，与公用介质管道的连接问题，废液的排放问题。
    
  
  

• 人员：需关注人员的资质与培训，尤其是生物制品的生产，对于人员提出了更高的要求，需要人员具备微生物学、免疫学、病毒学方面的知识，以及无菌操作方面的培训。
• 物料：需关注对物料供应商的管控（参见中国药典三部“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”一节），尽量不使用动物来源的原材料，应评估病毒与微生物安全性，注意物流通道的设计，物料的定置分区管理，储存条件，标签管理，质量标准的制定规则，物料的接收入库、取样、销毁管理。
• 方法：生物制品的生物学测定方法往往具有较大的变异性，应考虑菌种、细胞的管理，对于标准方法，应能证明其方法具有良好的准确性和可靠性，对于非标准方法，应有严格的程序来验证该方法可靠并提供详实的数据作为支撑。
• 环境：无菌药品的生产环境要求在2010年版中国GMP和欧盟GMP无菌药品附录中都有给出（详见法规解读&制药英语第1期）。对于BSL-2以上的区域与任何相邻的不含邮微生物的区域应该始终保持负压。
  

将有效的风险管理系统纳入产品生命周期的各个方面，旨在尽可能减少微生物污染并确保所生产的无菌产品的质量。

解读：
对于风险管理的阐述详见法规解读&制药英语第2期，产品生命周期的概念，是指“从最初的产品开发到上市，直到产品退市各个生命阶段”，依据各个阶段的目标的不同，风险管理水平及质量管理体系也应与其阶段相适应，每个产品生命周期阶段的目标描述如下：

药品研发 药品研发活动的目标是设计产品及其生产工艺，使其始终如一地达到预定性能，并满足患者、医护人员、管理当局和内部客户的需求。
技术转移 技术转移的目标是在研发和生产之间，生产地点内部或之间转移产品和工艺知识以实现产品上市。这些知识是构成生产工艺、控制策略、工艺验证方法和当前持续改进的基础。
商业化生产 生产活动的目标包括实现产品上市，建立并维护受控状态以及促进持续改进。药品质量体系应能确保，可随时获得预期的产品质量，达到合适的工艺性能，具有适当的控制，确定和评估改进时机，不断扩大知识体系。
产品终止 产品终止活动的目标是有效地管理产品生命周期的最终阶段。对于产品终止而言，按照管理要求，应利用预先确定的方法，以管理诸如文件和样品保留，后续的产品评估（如投诉处理和稳定性）以及报告等活动。

ii. 生产商对所生产的产品以及对产品质量有影响的设备、工程和制造方法具备充分的知识和专业技能。

解读：
对生产产品知识的获取来源包括但不限于：已有的知识(公开或内部的文献)、药品研发研究资料、技术转移、整个产品生命周期内的工艺验证研究、生产经验等。
获取设备、工程、制造方法的知识则来源于设备说明（有时包括设备生产商的培训）、生产经验、对工艺的理解。
该句中的关键词之一是“对产品质量有影响”，要评估出哪些设备、工程等对产品质量有影响，需进行风险评估，通过参照用户需求说明（URS）、功能说明（FS）等进行初步的风险评估，识别出对患者安全，产品质量和有效性及数据完整性方面的影响，确定设备的风险程度。

负责无菌产品认证/放行的人员应能适当获取生产和质量信息，并具备无菌产品生产及其相关关键质量属性方面的足够知识和经验。

解读：
欧盟 GMP药品基本要求一节中对负责产品放行人员的要求做了如下规定：

The Qualified Person must certify in a register or equivalent document, as operations are carried out and before any release, that each production batch satisfies the provisions of Article 51.

附录16 “Certification by a Qualified Person and Batch Release ”也有对产品放行人员资质认定的说明。
对于产品放行人员人员来说，最好是经历过无菌产品生产环节，理解生产过程中的控制点和CQA，对其质量属性有所了解，才能更好地把控放行产品的质量。


6.参考文献
6.1 ICH Q10. Pharmaceutical Quality System.
6.2 国家药品监督管理局食品药品审核查验中心-国家疫苗检查中心, 药品注册生产现场检查指南（征求意见稿）.
6.3 PDA. Technical Report No. 54 Implementation of Quality Risk Management For Pharmaceutical and Biotechnology Manufacturing Operations.
6.4 何国强.制药行业质量风险管理：实践指南[M].化学工业出版社, 2020.
6.5 EudraLex Volume 4, Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products, Eudralex Volume 4, 2022年8月22日发布.
6.6 药品生产质量管理规范2010年版.
6.7 EudraLex Volume 4, Part I Chapter 2: Personnel.
6.8 EudraLex Volume 4, Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release.



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xqliu

学习了，谢谢提供分享。

bingo101

收到了一些朋友的好友申请，未添加是因为系统提示好友人数已经加满

补充内容 (2022-12-6 18:44):
不过有意向的话可以加微信hhdwnh一起交流～备注“蒲公英”就好

春江花月夜

学习了。很好

胜利者

谢谢

蓝胖子叔

楼主，啥时候继续更新啊，坐等坐等