【金佰利杯】无菌产品污染控制的几点个人思考（仅供参考）

药童12

【金佰利杯】无菌产品污染控制的几点个人思考（仅供参考）

  首先污染控制策略CCS这一概念的提出对于无菌制药行业的影响是非常大的，因为它是一个系统性的要求，一份全面的污染控制策略通常包括但不限于以下方面，人员、厂房、调血设施、生产工艺、环境控制、操作流程等，总的来说控制污染最早在厂房设计时就需要考虑，选址应远离污染源，设备选择方面设备材质应便于清洁消毒，根据工艺的不同厂房设计应选择正压厂房或是负压厂房。这些都需要基于对产品工艺的深刻理解上。


  外部因素的污染控制上面，以原材料为例，物料的级别和进入车间的程序都要考虑，例如对于玻璃瓶的选择上，在洗烘灌时要经过350℃的高温，那就尽可能选择稳定性好的玻璃材质（高硼硅玻璃），制瓶工艺上选择管制瓶而不要选择模制瓶。这样就减少了异物混入的机会。
对于无菌生产，我们尽量把关键的操作控制在预期的条件下，但物料供应商供应原料质量的稳定性要控制，关键供应商的审计，如果能把一些涉及无菌处理的关键操作放在自己工厂，如胶塞灭菌、棉签灭菌等，并规定要灭菌后的时效性，这比定期的供应商审计效果要好。
对无菌工艺本身的控制策略，在这里我们要考虑产品的各类和规格，工艺的批量，无菌生产最长时间，这也就是要求我们在无菌工艺模拟时对最长最差的各种条件的挑战。


  污染控制的风险要考虑那些方面，首先要控制污染危害的信息，有那些污染物，潜在的污染物可归因于微生物和细胞碎片以及颗粒物产品处理的专用设备，比如高风险的产品肯定要考虑使用专用设备来处理。
  在污染控制措施执行过程中，还要定期回顾各监控措施的历史数据，产生的数据我们要利用起来，指导我们后期的工作，并保证控制措施执行的有效性，比如一年中人员表面微生物监测的数据分析、原料药进厂检验的数据分析、生产环境的定期数据分析、设备的运行状态分析、产品的污染状况等，以评价污染控制策略是否确定可靠。如发生偏离，必须采取措施改进。


  有时改进原有的控制措施可能会引入新的风险，需要采取新措施，还有一些新污染控制技术的发现，比现有控制更有效，我们也要及时引入，以期降低污染发生的概率。比如说在线监控、一次性系统、密闭投料工艺等。


  污染评估的几个方向，首先按照GMP的宗旨，尽最大限度的降低生产过程中污染、交叉污染、混淆和差错的风险，混淆最大的风险就是控制失控，人员不能正确执行程序，或都流程不合理导致风险的增加。新的人员未经培训就从事关键岗位，一些关键操作需要双从复核的，没有经过复核便投料等。要评估程序是否合理，风险点在那，控制措施是什么，关键人员定期考核和培训效果如何。


  残留物方向，从清洁残留限度评估和计算中所得的最低限度标准。如果有新产品引入，对产品更新的理解，现有产品发生批量变更，有可能导致限度的变化，这些条件都有可能引发最差清洁条件的变化，如果最低限度或最差条件发生变化，有可能需要重新进行清洁验证。
机械转移，物料通过工器具、人员、气流等的流动等发生转移，一般来说，密闭程度越高，发隔离效果就越好，发生转移的可能就越低，所以开放式操作时间尽可能短。设置气闸间时，要设置互锁，不能全靠人员自觉，自觉不可靠，能通过设计避免的，尽量通过设计来避免。
污染控制记录做为污染控制策略全生命周期的管理的效果反映，同时也要定期纠正我们的控制策略，不断改进控制方法，这也是在无菌药品生产控制上的重要方法。

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