什么是GMP记录的真实副本（True Copy）？

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接下来小编将会写几篇与GMP记录真实副本（True Copy）相关的文章，欢迎各位读者留言探讨。本期主要介绍各个法规和指南中对真实副本的定义。

本文内容较长，下表是全文内容的汇总，详细内容见下文。（更多内容关注公众号“GMP干货”）

1、FDA
True Copy最早出现在21 CFR 211.180(d)中，但是并没有明确的定义： Records required under this part may be retained either as original records or as true copies such as photocopies, microfilm, microfiche, or other accurate reproductions of the original records. （本部分所要求的记录，可以以原始纪录或真实副本保存，例如影印本、缩微胶卷、缩微胶片或原始纪录的其他准确复制品。）
2018年12月FDA发布了数据可靠性问答文件，其中第9问与True copy相关，但是也没有明确的定义。问：电子拷贝能否作为纸质或电子记录的准确复制品？
答：可以。电子拷贝可以作为纸质或电子记录的真实副本，前提是该拷贝中保存了原始数据的内容和含义，其中应包括相关的元数据以及原始记录的静态或动态属性。
动态电子记录的真实拷贝可以以原始记录的格式或者相兼容的格式来创建和保存，前提是原始记录的内容和含义均得以保存，并具有适当的阅读器和拷贝设备（例如软件、硬件，包括媒体阅读器）（§211.180(d)和 212.110）。

2、EMA
EU GMP指南中并没有True copy这个术语。EMA数据可靠性问答第10问有提到True copy的内容，但是并没有明确的定义。
同样，纸质记录的“真实副本”可以复制在纸上、缩微胶卷上或以电子的形式，并存储在单独的位置。应考虑所有权以及如何检索，特别是考虑到外部活动或数据存储。

3、ICH
ICH在2016年11月9日发布的E6(R2):Integrated Addendum to Good Clinical Practice (GCP)有关于Certified Copy的定义。
核证副本：原始记录的一个副本（无论使用什么类型的介质），经确认（如通过含有日期的签名，或者是通过一个已验证的程序生成的）与原始的记录具有相同的信息，数据包括描述语境、内容和结构。

4、PIC/S
早在其于2007年9月25日发布的GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED “GXP” ENVIRONMENTS指南中，原始数据的定义中就出现过“exact copies”的描述，但是并没有明确定义。
与MHRA类似，PIC/S在2021年7月1日发布的GOOD PRACTICES FOR DATA MANAGEMENT AND INTEGRITY IN REGULATED GMP/GDP ENVIRONMENTS中，有专门的章节7.7介绍True copy，内容包含7.7.1至7.76共6个子章节。该指南中没有对真实副本术语作解释，但是详细描述如何创建真实副本，包括纸质的真实副本和电子的真实副本。在制定创建真实副本程序时，该指南是非常具有参考价值的。
5、MHRA
MHRA于2018年3月9日发布了GXP Data Integrity Guidance and Definitions，6.11.2章节有True copy的描述，定义如下。可以看到MHRA的定义与ICH E6(R2)一致，只是ICH的术语为Certified Copy，而MHRA的术语为True copy。值得注意的是，MHRA在2016年7月21日发布的征求意见稿中，有这样的描述：True Copy (also referred to as ‘certified copy’ or‘verified copy’)，而在正式文件中却删除了后两个术语。

原始记录的一个副本（无论使用什么类型的介质），经确认（如通过含有日期的签名，或者是通过一个已验证的程序生成的）与原始的记录具有相同的信息，数据包括描述语境、内容和结构。
6、PDA
PDA以下文件都有提到True copy，但是没有明确的定义。其中TR84的5.3.3.3详细介绍了将纸质文件转为电子真实副本的要求和控制方法。

7、ISPE
在其发布的以下指南中都有提到True copy的概念，但是都没有明确的定义。

8、WHO
在其2016年发布的Guidance on good data and record management practices (Annex 5, RTS-996)中就有True copy的定义（与新指南相比略有差异），但是其在2021年3月29日发布的Guideline on data integrity（55号报告，Annex 4）已经取代了前述文件，新的指南中True copy的定义与ICH指南一模一样，同时也延续了ICH E6(R2)的术语，新增了“Certified true copy”的概念。

新指南与旧指南相比，关于真实副本的内容大幅减少，其中的背景小编不甚清楚，后期的文章也会介绍旧指南中部分的内容。此外，WHO在2019年发布的Validation of computerized systems（53号报告，附录3、附件5）中也提到了真实副本，但是没有定义，应该是参考了旧指南中的定义。
9、APIC
APIC在2022年4月发布的第2版Practical risk-based guide for managing Data Integrity以及配套的数据可靠性常见问题问答（第一版）中都提到了真实副本的概念，定义与ICH E6(R2)的定义完全一致。
10、中国
对于只做国内市场的药企而言，真实副本这个概念可能比较陌生，因为截至目前，相关的GMP法规和指南中几乎没有这个术语。但是，在几年前，NMPA曾经提到过这个概念。
翻看NMPA网站，发现2016年10月10日和2017年8月25日发布的《药品数据管理规范（征求意见稿）》中，都用了较大的篇幅描述了将原始数据转换为真实副本的要求，并且后者在“术语”章节中列出了真实副本的定义：
“指经过核实和确认已准确并完整地保留了原始记录全部内容和意义的数据的原始记录副本。对于电子数据来说，包括了所有必要的元数据和适当的原始记录模板。”
但是在2020年2月28日发布的《药品记录与数据管理规范（征求意见稿）》中和2020年12月1日起施行的《药品记录与数据管理要求（试行）》中，却删除了与真实副本相关的内容。
2022年7月1日起施行的GMP附录《临床试验用药品（试行）》中倒是有类似的概念—核证副本。第十七条（三）：“临床试验用药品在不同场地进行不同制备步骤的操作时，申请人需在档案中汇总保存全部场地的上述相关文件或其核证副本”。但是附录中并没有核证副本的定义。
在2020年7月1日起施行的《药物临床试验质量管理规范》中，有核证副本的定义：“指经过审核验证，确认与原件的内容和结构等均相同的复制件，该复制件是经审核人签署姓名和日期，或者是由已验证过的系统直接生成，可以以纸质或者电子等形式的载体存在”。

另外，2010版GMP第一百六十三条有关于“副本”的内容：“用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅”。此处的纸质副本可能是真实副本的一个子集，但是GMP中并没有纸质副本的定义。

综上，真实副本是指很多组织/机构并没有关于真实副本的明确定义，另外还有很多组织机构引用的是ICH E6(R2)的定义。
最后还有一个问题，SOP和批记录模板等未经填写的文件的复印件是否属于真实副本？感兴趣的读者可以各抒己见。
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猫咪特工

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jack_zhang

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